FDA批准两种新药与熊去氧胆酸联用，肝病治疗迎来新突破

FDA批准两种新药与熊去氧胆酸联用，肝病治疗迎来新突破

熊去氧胆酸片是一种用于治疗多种肝胆疾病的药物，其主要成分是熊去氧胆酸，具有溶解胆固醇结石、促进胆汁分泌等作用。熊去氧胆酸片主要用于治疗胆固醇型结石、胆汁淤积性肝病以及原发性胆汁性肝硬化等疾病。它的获批标志着医学界在肝病治疗领域取得了重大进展，为患者带来了新的希望。

熊去氧胆酸是一种天然存在的胆汁酸，属于继发性胆汁酸，通过胆汁酸代谢转化自鹅去氧胆酸（Chenodeoxycholic Acid，CDCA）。它具有溶解胆固醇性胆结石、改善胆汁流动和保护肝细胞的作用，常用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）、胆汁淤积性肝病以及某些类型的胆结石。熊去氧胆酸通过降低胆汁中胆固醇的含量，减少胆固醇结晶的形成，同时替代毒性较强的胆汁酸，从而减轻肝细胞损伤。该药品被广泛应用于肝胆疾病领域，具有较高的安全性和良好的耐受性。

Iqirvo（elafibranor）

6月10日，益普生（Ipsen）宣布，美国FDA已加速批准Iqirvo（elafibranor）80毫克片剂与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于治疗对UDCA应答不足的成人原发性胆汁性胆管炎（PBC），或作为单药疗法治疗对UDCA不耐受的患者。根据新闻稿，Iqirvo是近十年来首个获批用于治疗罕见肝病原发性胆汁性胆管炎的新药。

PBC是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，患者由于胆管的慢性损伤，导致肝脏清除体内毒素的能力下降，引发肝硬化和肝功能衰竭。目前大约有50%的PBC患者对已有疗法应答不良或者无法耐受疗法的毒副作用。该疾病已被纳入我国《第二批罕见病目录》。

Iqirvo是同类首创的口服、每日一次的过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 激动剂。该药最早由GENFIT开发，2021年Ipsen从GENFIT获得了elafibranor的全球独家权利（中国、香港、台湾和澳门除外）。

该疗法的获批主要基于发表在《新英格兰医学杂志》上的III期ELATIVE试验数据。本试验评估了Elafibranor（口服PPARα、δ双重激动剂）作为PBC患者潜在新型治疗药物的疗效和安全性。161例对UDCA应答不足或不耐受的PBC患者随机（2∶1的比例）接受每日一次的80mg Elafibranor或安慰剂。主要终点是第52周的生化应答（定义为ALP<1.67ULN，比基线降低≥15%，总胆红素水平正常）。数据显示， Elafibranor治疗组，51%达到了研究的主要终点，而安慰剂组患者仅4%。15%接受Elafibranor治疗患者的ALP水平恢复正常，而安慰剂组均未恢复正常。在安全性方面，Elafibranor具有良好的耐受性，常见的不良反应包括腹痛、腹泻、恶心和呕吐。该研究表明，Elafibranor可能是一种有效的PBC二线治疗药物。

Iqirvo已提交给欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品监管局（MHRA），寻求PBC的授权，预计2024年下半年将作出最终监管决定。

Livdelzi（seladelpar）

吉利德科学（Gilead Sciences）今天宣布，美国FDA已加速批准Livdelzi（seladelpar）与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于治疗对UDCA应答不足的原发性胆汁性肝硬化（PBC）成人患者，或作为单药治疗对UDCA不耐受的患者，但不建议患有或发展为失代偿性肝硬化的患者使用Livdelzi。根据新闻稿，Livdelzi是在碱性磷酸酶（ALP）正常化、关键生物标志物和瘙痒控制方面，与安慰剂相比表现出统计学显著改善的首个疗法。目前英国药品和健康产品管理局（MHRA）和欧洲药品管理局（EMA）正在评估Livdelzi的上市申请。

原发性胆汁性胆管炎是一种有潜在生命危险的肝脏自身免疫性疾病。由于免疫系统持续攻击胆管，胆汁流动受阻而淤积，毒性胆汁酸在肝内留存，可发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。其他临床症状还包括疲劳和瘙痒。在40岁以上的女性中，有千分之一患有PBC。

这次的加速批准主要基于关键安慰剂对照3期RESPONSE研究的数据。在该研究中，62%接受每日一次口服Livdelzi的受试者在第12个月达到了综合生化应答的主要终点，而此数值在安慰剂组中只有20%。使用Livdelzi治疗后，25%的患者在第12个月时ALP值恢复正常，而安慰剂组中的患者均未出现这种变化。ALP是一种胆汁淤积标志物，可预测肝移植和死亡的风险。

第6个月时瘙痒评分相对于基线的变化是试验的关键次要终点。与安慰剂组相比，Livdelzi组患者的瘙痒症状显著减少。根据新闻稿，Livdelzi是在3期试验中，证明能够显著、持久改善瘙痒和胆汁淤积标志物的首个药物，这些标志物与疾病进展风险相关。

最常见的不良事件（≥5% Livdelzi组患者报告，且高于安慰剂组）是头痛、腹痛、恶心、腹胀和头晕，没有观察到与治疗相关的严重不良事件（SAE）。

目前为止，Livdelzi已在RESPONSE以及其他试验（包括长期开放标签ASSURE研究和之前的早期研究）中超过500名PBC患者中受检视。进行中的研究包括验证性3期AFFIRM研究，这是一项随机、安慰剂对照的验证性研究，旨在评估Livdelzi对因PBC导致的代偿性肝硬化患者的临床结果的影响。

▲Seladelpar分子式（图片来源：PubChem）

Livdelzi为一款口服的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体δ（PPAR δ）激动剂。PPARδ表达在肝脏的多种细胞类型中，临床前数据表明，它对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种基因有调节作用。该药物曾于2019年2月获得美国FDA授予突破性疗法认定，用以治疗PBC。该疗法原由CymaBay公司所研发，吉利德科学在2024年2月与该公司达成总金额达43亿美元的收购协议，进而囊获此款疗法。

今年6月美国FDA加速批准益普生（Ipsen）的Iqirvo（elafibranor）80毫克片剂与UDCA联合用于治疗对UDCA应答不足的成人PBC患者，或作为单药疗法治疗对UDCA不耐受的患者。Iqirvo是一种每日一次、口服、“first-in-class"的PPAR α/δ激动剂，同时靶向活化PPAR α/δ可潜在治疗PBC的炎症、胆汁淤积和纤维化。

除了Livdelzi与Iqirvo，目前开发用以治疗PBC的疗法还有由GSK开发、目前处于3期阶段的回肠胆汁酸转运体（IBAT）口服小分子抑制剂linerixibat，其3期试验已募集238位患者，预计今年10月会有初步结果。而由Calliditas Therapeutics开发的NOX1/4抑制剂setanaxib也在近期完成临床2期试验，预计在今年下半年公布完整试验结果。该疗法曾获EMA与美国FDA授予孤儿药资格，并获FDA授予快速通道资格，用以治疗PBC。Mirum Pharmaceuticals也正在开发选择性ASBT小分子抑制剂volixibat用于PBC治疗，目前该疗法的2期试验正在进行患者招募，预计在明年12月会有初步结果。同样地，凯思凯迪（Cascade Pharmaceuticals）开发的FXR靶向激动剂linafexor（CS0159）的2期试验也正在招募患者，初步结果预计在今年10月公布。

Iqirvo和Livdelzi的获批为熊去氧胆酸片的使用带来了新的希望。这两种新药都与熊去氧胆酸联合使用，用于治疗对熊去氧胆酸应答不足的PBC患者。这表明熊去氧胆酸仍然是治疗PBC的基础药物，而新药的加入可以提高治疗效果，为患者带来更好的治疗选择。

熊去氧胆酸片在肝病治疗领域具有广阔的应用前景。随着新药的不断研发和获批，熊去氧胆酸片的使用将更加广泛。同时，熊去氧胆酸片的市场也在不断扩大。根据QYR（恒州博智）的统计及预测，2023年全球熊去氧胆酸制剂市场销售额达到了12.34亿美元，预计2030年将达到15.73亿美元，年复合增长率（CAGR）为3.5%。这表明熊去氧胆酸片在肝病治疗领域的需求将持续增长。

熊去氧胆酸片的未来发展前景十分广阔。随着新药的不断研发和获批，熊去氧胆酸片的使用将更加广泛。同时，熊去氧胆酸片的市场也在不断扩大。根据QYR（恒州博智）的统计及预测，2023年全球熊去氧胆酸制剂市场销售额达到了12.34亿美元，预计2030年将达到15.73亿美元，年复合增长率（CAGR）为3.5%。这表明熊去氧胆酸片在肝病治疗领域的需求将持续增长。

总之，熊去氧胆酸片在肝病治疗领域具有重要的地位和广阔的应用前景。随着新药的不断研发和获批，熊去氧胆酸片的使用将更加广泛，为患者带来更好的治疗选择。