高血压治疗迎来新突破：靶向疗法展现光明前景

高血压治疗迎来新突破：靶向疗法展现光明前景

高血压是全球范围内最常见的慢性疾病之一，也是心血管疾病、脑卒中和肾病等严重健康问题的主要风险因素。尽管目前有多种降压药物可供选择，但仍有许多患者面临血压控制不佳的问题。近年来，针对高血压发病机制的关键环节，科学家们开发出了一系列创新疗法，其中，醛固酮靶向治疗和血管紧张素原靶向治疗成为研究热点，为高血压治疗带来了新的希望。

醛固酮是肾上腺皮质分泌的一种激素，主要作用于肾脏，促进钠离子的重吸收和钾离子的排泄，从而影响血压调节。研究表明，醛固酮水平异常升高是导致高血压的重要原因之一，尤其是在难治性高血压患者中更为明显。

新型醛固酮合成酶抑制剂：baxdrostat

2024年1月，阿斯利康（AstraZeneca）在中国提交的1类新药baxdrostat片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗其他药物治疗后控制不佳的高血压患者。Baxdrostat是一种醛固酮合成酶抑制剂（ASI），可以直接抑制醛固酮的生成。该候选药可选择性靶向由CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶，同时对11ß-羟化酶（负责皮质醇合成的酶）的阻断活性较低，从而避免了传统药物常见的副作用。

在临床前和1期研究中，baxdrostat显示出对醛固酮合酶的高度选择性抑制（100:1），并且多个剂量水平的baxdrostat能够降低血浆醛固酮水平而不影响皮质醇水平。2023年2月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的2期临床试验数据显示，接受baxdrostat治疗的难治性高血压患者的血压出现了剂量相关的降低。

高选择性醛固酮受体拮抗剂：依普利酮

2024年5月，北京大学人民医院心血管内科孙宁玲教授开出了中国首张依普利酮处方，标志着国内首个用于治疗高血压的选择性醛固酮受体拮抗剂（MRA）正式进入临床应用。依普利酮是一种高选择性的甾体类MRA，通过优化甾体结构，降低了对雄激素受体和孕酮受体的亲和力，显著减少了性激素相关不良反应。

依普利酮在中国开展的Ⅲ期临床研究显示，该药物可有效降低舒张压（DBP），且疗效与氯沙坦钾相当。在安全性方面，依普利酮的不良事件发生率和严重不良事件发生率均低于氯沙坦钾，且不良事件的严重程度均为轻、中度。这些特点使得依普利酮成为高血压治疗的新选择，尤其适用于需要长期用药的患者。

血管紧张素原是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的关键前体物质，参与血压调节过程。通过靶向血管紧张素原，可以从根本上降低血管紧张素II（Ang II）的水平，从而实现降压效果。Alnylam Pharmaceuticals开发的zilebesiran正是基于这一原理的创新疗法。

革命性的siRNA疗法：zilebesiran

Zilebesiran是一种靶向肝脏表达血管紧张素原的siRNA药物，采用Alnylam的增强稳定化学Plus（ESC+）GalNAc偶联物技术。该药物由一个小干扰RNA（siRNA）与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，能够精准递送至肝细胞，实现长效降压。

2024年3月，Alnylam和罗氏共同宣布，zilebesiran在名为KARDIA-2的2期临床试验中达到主要终点。该试验是一项随机双盲、含安慰剂对照的全球多中心研究，共招募了672名高血压成人患者。研究结果显示，在第3个月时，与安慰剂组相比，接受zilebesiran治疗的患者24小时平均收缩压（SBP）显著降低。更令人振奋的是，部分患者在接受一针zilebesiran治疗后，血压降低的效果可持续6个月之久。

安全性方面，zilebesiran表现出良好的安全性和耐受性，大部分实验室检测数据异常为轻度，且在1-2周内自动消失。没有发生死亡或因不良事件导致的退出情况。这些结果表明，zilebesiran可能成为高血压治疗领域的重要突破，尤其是对于那些需要长期控制血压的患者。

布里格姆妇女医院心肌病和心力衰竭项目主任Akshay Desai博士表示：“尽管有许多有效的口服治疗方法，但很大一部分高血压患者未能达到指南推荐的目标。Zilebesiran可能有助于解决当前治疗方案的许多局限性。尽管需要进一步的证据来确保更广泛人群的长期疗效和安全性，但这些最新临床数据表明，每年两次注射持续降低血压的潜力可能会对临床实践产生重要影响。”

高血压治疗领域的新突破不仅为患者带来了更多选择，也为医学研究开辟了新的方向。醛固酮靶向治疗和血管紧张素原靶向治疗的出现，标志着高血压治疗正在从传统的症状控制向更精准、更长效的疾病管理转变。随着这些创新疗法的进一步研发和应用，我们有理由相信，高血压的治疗效果将得到显著提升，患者的生存质量也将获得更大改善。