德岛大学研究：大剂量甲钴胺可延长ALS患者生存期500天

德岛大学研究：大剂量甲钴胺可延长ALS患者生存期500天

近日，德岛大学和卫材株式会社共同宣布，甲钴胺（Rozebalamin）在治疗ALS（渐冻症）方面取得了重大突破。研究显示，大剂量甲钴胺不仅能显著减缓病情发展，还能将患者生存期延长超过500天。这项成果标志着ALS治疗领域的重要进步，为广大患者带来了新的希望。

肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），又称“渐冻症”，是一种罕见且致命的神经退行性疾病。该病主要影响大脑和脊髓中的运动神经元，导致肌肉逐渐萎缩和无力，最终影响患者的呼吸功能。据统计，我国每年新增渐冻症患者约2.3万例，目前全国的渐冻症患者约有6至10万人，占全球渐冻症患者的10%到20%。

渐冻症的病因至今尚未完全明确。已知的是，只有5%到10%的患者具有家族性遗传背景，如SOD1基因突变等明确原因，而其余超过90%的患者，病因不明。此外，渐冻症的诊断也面临诸多挑战。由于早期症状不特异，很容易被误诊为其他疾病。北京协和医院的研究数据显示，有1/3的ALS患者最初被误诊为假性球麻痹或颈椎病等其他疾病，甚至有20%的患者接受了不必要的颈椎手术。

德岛大学研究支援与产学官合作中心的梶龙儿特任教授、德岛大学医院脑神经内科的和泉唯信教授、千叶大学医学部附属医院脑神经内科的桑原聪教授等组成的研究团队，经过长期研究，发现大剂量甲钴胺对ALS具有显著疗效。

该研究始于20世纪80年代，当时有研究报告发现大剂量甲钴胺给药对肌阵挛（肌肉的小幅不自主运动）有缓解效果。梶特任教授注意到该效果后，开始在京都大学进行临床研究。他以少数人为对象开展临床研究，并于1998年报告了甲钴胺对复合肌动作电位的改善作用。此后他继续进行研究，调任到德岛大学后与泉教授合作，于2003年报告了即使发病2年后的患者，经甲钴胺治疗后生存期也得到了延长的结果。

基于这些研究，卫材公司自2006年起启动了企业主导的临床试验。当时的试验以发病未满3年的患者为对象，虽然在ALSFRS-R评估中，给药组相比安慰剂组显示出抑制病情进展的趋势，但在生存期方面未能得出具有统计学意义的显著差异。另一方面，在此后开展的针对发病1年内患者的部分分析中，虽然得到了生存期延长约600天以及ALSFRS-R总评分下降幅度减少约45%的结果，但药物仍然未能通过审批。

在这一背景下，卫材公司自2017年起在AMED（日本医疗研究开发机构）的支持下再次启动了ALSFRS-R的评估。此次研究之所以将试验对象限定为发病1年内的患者，是因为此时的ALS患者的运动神经细胞数量会急剧减少，已有报告称，在发病1年后，患者的神经细胞数量会减少到正常的30%以下。尽早诊断和开始治疗被认为是至关重要的。

在此之前，梶特任教授与和泉教授于2006年提出了重视肌电图异常的新型ALS电诊断标准（Awaji电诊断标准）。该标准被证实可以比既往的诊断标准提前6个月诊断ALS。此次研究在ALSFRS-R试验对象患者的诊断中采用了该标准修订后的改良版，可以进行精确的评估。

此次开发的新型治疗药物是甲钴胺（活性型维生素B12），小剂量甲钴胺已被用做治疗周围神经损伤、维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血的药物，并已纳入医保。

确认药物疗效和安全性的医师主导临床试验名为“大剂量甲钴胺对肌萎缩侧索硬化症的III期试验（ALSFRS-R）”，自2017年起在日本全国25家机构实施随机、安慰剂对照、双盲平行组间比较试验。在临床试验开始后的大约两年里，共有130名患者参与，最终对129名患者的数据进行了分析。

该临床试验以发病1年内的ALS患者为研究对象，设置了每周2次大剂量甲钴胺给药组（甲钴胺50毫克，肌肉注射）和安慰剂给药组。经过12周的观察期，研究人员对治疗期16周之中的两组患者情况进行了比较。

结果显示，在大剂量甲钴胺给药组中，研究人员确认到了ALSFRS-R（严重程度评估指标）总评分下降幅度被减少约43%，具有延缓疾病进展的效果，以能延长生存期（直至戴上呼吸器或死亡）500多天的效果。

试验发现甲钴胺的安全性较高，试验期间没有患者因不良反应而中途停药。研究认为，由于采用肌肉注射，即使病情恶化导致吞咽困难的患者也可以摄入，并且该药物可以与现有药物联合使用。

此外，安慰剂组在16周后开始接受大剂量甲钴胺的给药，两组在临床试验期结束后仍继续给药，生存期还有望进一步延长。

这一突破性发现为ALS治疗带来了新的希望。甲钴胺作为活性型维生素B12，具有良好的安全性，且给药方式灵活，即使在患者病情恶化导致吞咽困难的情况下，仍可通过肌肉注射的方式进行给药。此外，甲钴胺可以与现有药物联合使用，为临床医生提供了更多的治疗选择。

德岛大学的和泉唯信教授表示：“虽然这个过程花了较长时间，但能为ALS患者提供新药是最大的欣慰。”

目前，全球已有4种药物获得食品药品监管部门的批准用于渐冻症治疗，包括利鲁唑、依达拉奉、Relyvrio和Tofersen。这些药物虽然能在一定程度上缓解症状、延缓疾病进程，但都无法阻止渐冻症病情发展。

近年来，随着基因治疗和中药创新药等新疗法的不断涌现，ALS治疗领域呈现出积极的发展态势。例如，2023年4月，美国FDA批准了针对SOD1突变所致ALS的反义寡核苷酸疗法Qalsody。国内药企神济昌华也取得了积极进展，其自主研发的渐冻症AAV基因治疗药物SNUG01在同情用药受试者中取得了良好效果。

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科教授张旻表示：“越来越多的医生和神经科学家参与到渐冻症研究领域，推动了这一领域研究不断取得进展。有关药物临床试验数量日益增多，包括老药新用、基因治疗、干细胞治疗、中医中药等，其中有些治疗药物已经在动物实验阶段取得了较好效果。”

尽管ALS治疗仍面临诸多挑战，但德岛大学和卫材株式会社的这一突破性发现无疑为患者带来了新的希望。随着研究的不断深入，我们有理由相信，人类终将能够攻克这一顽疾，将ALS从绝症名单中抹去。