免疫疗法VS靶向治疗，谁才是癌症终结者？

免疫疗法VS靶向治疗，谁才是癌症终结者？

近日，NEJM上发表的一种新型免疫疗法TCR-T疗法引起轰动！原文题目为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。一位转移性胰腺癌晚期患者在接受一次性注入162亿免疫细胞后一个月，患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟消失了72%！似乎成功地阻止了患者晚期胰腺癌的进展。

这项研究之所以在医学界引起轰动，是因为目前大约90%的胰腺癌存在KRAS突变，其中最常见的亚型就是KRAS G12D，占到了41%！而针对这一具有特异性靶点的庞大患者群体，目前没有任何靶向药物获批！现在，研究人员专门研发了靶向KRAS G12D的TCR-T疗法，将对胰腺癌大部分患者群体带来治愈的新希望。

在接受治疗1个月后，该患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟然消失了72%！不仅如此，2023年1月《自然·医学》期刊上，全球知名的癌症中心-美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，afami-cel的1期试验最新数据。原文题目为“Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial”

在9类实体肿瘤患者，包括肺癌，胃食管交界癌，卵巢癌，头颈癌等进行实验。研究结果显示，多种治疗失败的临床上极难治疗的晚期患者，在使用TCR-T治疗后，竟能让各类癌症患者获得长期的缓解，并且有几率让患者肿瘤完全消失。

这意味着使用自身免疫细胞杀灭肿瘤将逐渐成为现实！CAR-T细胞疗法通过识别肿瘤表面抗原进行作用，方式更直接，不需要抗原呈递的过程，这使得CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。由于实体瘤表面抗原暴露较少，且存在肿瘤微环境，使得CAR-T细胞疗法很难进入实体瘤内部对癌细胞进行杀伤。而TCR-T细胞疗法则可以识别肿瘤内部的抗原，因而在实体瘤领域的治疗也更有效果。

免疫疗法和靶向治疗是当前癌症治疗领域最前沿的两种方法，它们的作用机制和适用范围各有特点。

免疫疗法通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌症。免疫系统就像一支训练有素的军队，时刻保护着我们的身体不受外来病原体和自身异常细胞的侵害。在正常情况下，发生癌变的细胞会被机体的免疫系统识别被清除。然而，癌细胞由于基因组（遗传物质）不稳定，不断演变和进化，导致免疫系统逐渐丧失抗肿瘤的能力，甚至成为肿瘤的帮凶，促进肿瘤细胞生长。免疫治疗的基本原理是提高免疫系统的抗肿瘤能力、打破肿瘤细胞的免疫耐受、恢复患者自身的抗肿瘤能力；或体外制备抗肿瘤的免疫细胞，输注患者直接杀伤肿瘤细胞。免疫治疗具有其独特的优势，能更加精准地识别肿瘤细胞、控制肿瘤，而不会对正常细胞造成过多的损伤。值得注意的是，免疫治疗还能激发机体长期的免疫记忆，即使治疗停止后，也能持续监控并清除可能复发的肿瘤细胞。常用的免疫治疗方法有：抗体疗法（免疫检查点抑制剂、抗体药物）、细胞疗法（CAR-T、TCR-T、TIL、NK等）、肿瘤疫苗（预防性疫苗、治疗性疫苗）、溶瘤病毒、免疫调节剂（白介素、干扰素、胸腺法新等）。这些免疫治疗适用于不同的肿瘤类型，各有优势和不足，与传统治疗有机地结合，才能发挥最大的抗肿瘤能力。不恰当运用免疫治疗，也可能导致患者治疗延误、疾病恶化，甚至副作用引起患者死亡，同样需要警惕。

靶向治疗则通过使用特定的药物来抑制或阻断癌细胞生长所需的特定分子或信号途径。靶向治疗是精准医学的一种形式。靶向治疗中使用的药物通过干扰或中断允许癌症生长或扩散的细胞过程来发挥作用。与化疗不同，靶向治疗可以攻击癌细胞，同时不伤害健康细胞。靶向治疗在多种癌症类型中显示出良好的疗效，但也会引起一些副作用，如胃肠道问题、皮肤干燥或皮疹等。通过分子分析和个性化医疗，可以识别特定的癌症生物标志物，从而制定更有效的治疗方案。

免疫疗法和靶向治疗在临床应用中都取得了显著的进展。

免疫疗法方面，山东大学第二医院苑辉卿教授团队与山东大学药学院娄红祥教授团队在抗肿瘤免疫治疗研究方面取得重要进展。研究揭示了囊泡运输的关键蛋白囊泡分选蛋白18和11（VPS18/11）参与PD-L1的内体转运，同时辅助其糖基化修饰，最终稳定PD-L1蛋白表达水平。敲减VPS18/11，可以克服肿瘤耐药、降解PD-L1、抑制肿瘤生长、发挥免疫治疗作用。研究团队发现的VPS18抑制剂RD-N能够干预PD-L1内体转运，促进PD-L1降解。动物体内试验证明RD-N能够逆转肿瘤耐药，抑制肺癌转移，对原位肺癌具有明确的抑制作用，RD-N与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体联合用药显著增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。RD-N具有较高的肺器官分布和良好的药代动力学性质，提示RD-N在治疗肺癌方面有较好的成药性。

靶向治疗方面，区域癌症护理协会 (RCCA) 在新泽西州、康涅狄格州、马里兰州和华盛顿特区设有分支机构，为所有类型的癌症以及血液疾病提供广泛的治疗选择。靶向治疗是精准医学的一种形式。靶向治疗中使用的药物通过干扰或中断允许癌症生长或扩散的细胞过程来发挥作用。与化疗不同，靶向治疗可以攻击癌细胞，同时不伤害健康细胞。靶向治疗在多种癌症类型中显示出良好的疗效，但也会引起一些副作用，如胃肠道问题、皮肤干燥或皮疹等。通过分子分析和个性化医疗，可以识别特定的癌症生物标志物，从而制定更有效的治疗方案。

免疫疗法和靶向治疗的成功案例屡见不鲜，为患者带来了新的希望。

在免疫疗法方面，TCR-T疗法在胰腺癌治疗中取得了突破性进展。一位转移性胰腺癌晚期患者在接受一次性注入162亿免疫细胞后，病灶消退72%。此外，美国MD安德森癌症中心的afami-cel疗法在9类实体肿瘤患者中进行实验，结果显示，多种治疗失败的临床上极难治疗的晚期患者，在使用TCR-T治疗后，竟能让各类癌症患者获得长期的缓解，并且有几率让患者肿瘤完全消失。

在靶向治疗方面，针对特定基因突变的靶向药物也取得了显著疗效。例如，约一半的黑色素瘤患者具有一种特定的生物标志物，称为BRAF基因突变。BRAF蛋白可以帮助黑色素瘤生长和扩散。选择性BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）针对这种蛋白质，因此可以阻止肿瘤生长和扩散。靶向治疗的另一个例子是一种称为曲妥珠单抗的单克隆抗体，它针对HER2（一种细胞信号蛋白）。约2%的乳腺癌病例中HER25过度活跃。该药物与蛋白质结合，引发免疫反应，杀死HER2水平高的细胞。

免疫疗法和靶向治疗各有优劣，但它们并非相互排斥，而是可以相互补充。未来，将两种疗法结合使用，可能会为患者带来更好的治疗效果。例如，免疫疗法可以用来激活免疫系统，而靶向治疗则可以直接攻击特定的癌细胞，形成双重打击。此外，随着对癌症生物学的深入了解，科学家们正在开发新的治疗方法，以克服现有疗法的局限性。例如，针对实体瘤的新型CAR-T和TCR-T细胞疗法正在不断优化，以提高其在实体瘤中的渗透和持久性。同时，靶向治疗也在不断进步，新的靶点和药物组合正在被发现和测试，以提高疗效并减少耐药性。

总之，免疫疗法和靶向治疗都是癌症治疗领域的重要进展，它们各有优势和局限性。未来，通过进一步的研究和创新，这两种疗法有望为更多癌症患者带来希望和新生。