2024 ASCO | 德曲妥珠单抗为HER2阳性晚期乳腺癌带来长生存获益

2024 ASCO | 德曲妥珠单抗为HER2阳性晚期乳腺癌带来长生存获益

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast03研究（以下简称DB03研究）公布了最新的总生存期（OS）结果。该研究比较了德曲妥珠单抗（T-DXd）与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效。结果显示，T-DXd组的中位OS达到52.6个月，显著优于T-DM1组。这一突破性成果进一步巩固了T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案的地位。

DB03研究是一项开放标签、随机、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估T-DXd与T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性。研究共纳入524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，按1:1的比例随机分配至T-DXd组或T-DM1组（图1）。主要终点是盲态独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为OS，其他次要终点包括BICR和研究者评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）等。

图1 研究设计

自2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会首次公布中期分析结果以来，DB03研究已多次在国际医学会议上亮相，并发表于《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》等顶级期刊，成为全球医学界关注的热点。此前，在2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的更新结果显示，与T-DM1相比，T-DXd在PFS和OS上均显示出显著优势。

中位OS达52.6个月，患者获长生存希望

在此次ASCO会议上公布的最新结果显示，截至2023年11月20日，T-DXd组的中位随访时间为43.0个月（范围，0.0-62.9），T-DM1组为35.4个月（范围，0.0-60.9），两组分别有110（42.1%）和126（47.9%）个生存事件发生。T-DXd和T-DM1治疗组的中位OS分别为52.6个月（95%可信区间[CI] 48.7-NE）和42.7个月（95%CI 35.4-NE），T-DXd显著降低死亡风险27%（风险比[HR]=0.73，95%CI 0.56-0.94）。两组36个月时的OS率分别为67.6%（95%CI 61.3%-73.0%）和55.7%（95%CI 49.2%-61.7%）（图3）。

图3 OS结果

同时，此次大会也更新了其他疗效指标，包括研究者评估的PFS、PFS2、ORR和DoR等，均显示出与既往一致的获益。具体而言：

• 相比T-DM1，T-DXd展示出持续的PFS获益，两组中位PFS分别为29.0个月 vs 7.2个月，与既往报道一致（28.8个月vs 6.8个月），T-DXd降低患者疾病进展或死亡风险达70%（HR=0.30，95%CI 0.24-0.38）。此外，T-DXd组超一半（55.8%）的患者2年内未出现疾病进展，而T-DM1组仅为20.6%。
• 对于PFS2，T-DXd组同样显著改善，中位PFS2近T-DM1组的2倍（45.2个月 vs 23.1个月），患者疾病第二次进展或死亡风险降低47%（HR=0.53，95%CI 0.41-0.68）。
• ORR方面，T-DXd组达到78.9%，是T-DM1组的2倍多（vs 36.9%）；T-DXd组30.5个月的中位DoR也显著长于T-DM1组的17.0个月。

不良反应可管可控，有力支撑T-DXd临床应用

在安全性方面，T-DXd的总体表现与既往大体一致，未观察到新的不良事件。两组任意级别治疗相关不良事件（TEAEs）、≥3级TEAEs、严重TEAEs的发生率均相当（图4）。T-DXd组中有16.7%的患者出现药物相关间质性肺病/非感染性肺炎，而T-DM1组为3.4%；药物相关的间质性肺病（ILD）或肺炎主要为1~2级，大多数患者在数据截止时已恢复，未见4～5级事件发生。值得一提的是，T-DXd组中位治疗持续时间为18.2个月，远远超过T-DM1组的6.9个月，反映出T-DXd良好的耐受性。

图4 安全性更新数据

夯实二线优选治疗地位，推动乳腺癌领域发展

DB03研究中，T-DXd的中位治疗线数为2线，有超60%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗；约70%的患者有内脏转移，约15%的患者存在稳定性的脑转移，与临床实践非常契合。在此情况下，T-DXd实现了长达52.6个月的中位OS，考虑到THP方案的PFS获益（既往在CLEOPATRA研究中，THP一线治疗的中位PFS为18.7个月），未来HER2阳性晚期乳腺癌患者预期的总中位OS可能将达到70个月（近6年）。这将为更多的领域医生和患者树立长生存的信心，进一步夯实T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选地位。

DB03研究纳入的患者来自15个国家的169家中心，其中亚洲患者超过半数（约60%），2022年日本肿瘤内科学会年会（2022 JSMO）公布的亚洲亚组数据，也证实了T-DXd组亚洲人群与整体人群一致的疗效获益，这充分体现了研究结果对中国临床实践的参考价值。相信T-DXd在中国的更广泛应用将助力乳腺癌的整体生存率提升，助力到2030年将总体癌症5年生存率提高15%的“健康中国2030”战略目标的实现。

此外，DB03研究的成功启示我们，持续的科研创新是推动医学发展的核心动力。随着T-DXd的广泛应用，未来研究需要进一步解决的问题也值得深入思考，其包括但不限于：不同ADC的应用次序，ADC治疗进展后的方案选择，如何克服ADC耐药问题，如何做好ADC用药的安全性管理等等。基于DB03研究，T-DXd已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案。而探索T-DXd±帕妥珠单抗对比THP一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性的DB09研究正如火如荼地开展中，期待其研究结果的公布，进一步改变HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局。

本文原文来自中国医学论坛报