清华团队揭秘二甲双胍作用机制，为糖尿病治疗带来新突破

清华团队揭秘二甲双胍作用机制，为糖尿病治疗带来新突破

近日，清华大学刘翔宇、陈立功、闫创业研究员团队在《Cell Discovery》上发表重要研究成果，成功解析了二甲双胍通过人体有机阳离子转运体1（hOCT1）进入细胞的机制。这一突破不仅深化了我们对二甲双胍作用机制的理解，更为未来开发更精准的糖尿病治疗药物奠定了坚实基础。

二甲双胍是临床治疗糖尿病的一线用药，主要通过表达于肝脏的细胞的有机阳离子转运蛋白OCT1进入肝脏细胞，激活AMPK信号通路，抑制肝糖原的输出。近期研究表明二甲双胍在心血管保护、抗肿瘤和抗衰老中也发挥显著作用。二甲双胍转运蛋白OCT1在肝脏摄取带有正电的内源性和外源性有机阳离子过程中起着核心作用，它不仅影响代谢过程，还对药代动力学和药效动力学有着重要影响。

研究团队通过结构生物学和生物化学相结合的手段，揭示了hOCT1转运底物二甲双胍的机制。他们报道了hOCT1结合底物二甲双胍向外开口（Outward open）、向外关闭（Outward occluded）、向内关闭（Inward occluded）状态，结合纳米抗体Nb5660、底物不结合的三种不同的向内开口状态（Inward facing partially open 1.partially open 2 and fully open），以及结合抑制剂螺内酯开口朝向胞外和胞内构象（Outward facing and inward facing）的冷冻电镜结构，分辨率范围从2.98Å至4.14Å。

该研究通过冷冻电镜技术，解析了hOCT1与二甲双胍复合物在不同构象状态下的三维结构，观测到了hOCT1跨膜转运二甲双胍的全过程。结合放射性底物摄取实验，揭示了hOCT1介导有机阳离子跨膜转运的动态过程，并为阐明其抑制机制提供了直接的分子水平证据。在多构象的结构比对中，该研究总结出SLC22底物转运过程中，由YER motif参与的构象变化机制，并解释了部分由hOCT1基因多态性所引起底物转运能力降低的可能机制。此外，该研究通过解析临床上用于治疗水肿的螺内酯与hOCT1复合物的结构信息，结合底物转运抑制实验，揭示其底物转运抑制机理，同时分析了甾醇类分子抑制OCTs的共同规律与差异。对于药物-药物相互作用、药代动力学与药效动力学的研究提供了重要的基础数据。

这项研究由施一公的弟子们主导，展示了中国科研力量在生物医药领域的强大潜力。研究团队成员包括清华大学药学院2021级博士生张书豪等，他们的工作得到了生物结构前沿中心、生命科学联合中心，国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划的资助。这一突破性成果不仅为糖尿病药物开发提供了新的方向，也为精准医疗和药物设计奠定了重要基础。