AAV基因疗法攻克痉挛性截瘫，新型载体突破血脑屏障带来新希望

AAV基因疗法攻克痉挛性截瘫，新型载体突破血脑屏障带来新希望

2024年8月，《自然·医学》杂志发表了一项突破性研究成果：加拿大病童医院和美国波士顿儿童医院的研究团队使用基于腺相关病毒9型（AAV9）的基因疗法，成功治疗了一位患有遗传性痉挛性截瘫50型的小男孩迈克尔·皮罗沃拉基斯。在接受治疗后，迈克尔可以自己用脚后跟长时间站立，甚至借助辅助装置行走。这一成果不仅为迈克尔带来了希望，也标志着AAV基因疗法在治疗罕见病领域取得了重大进展。

AAV基因疗法：精准治疗的新希望

基因疗法是一种通过递送载体将治疗性外源基因导入人体靶细胞，从而纠正基因缺陷或异常的治疗方法。这种疗法突破了传统药物的局限性，能够实现多种疾病的精准治疗，有望从根本上治愈疾病。在众多基因疗法中，AAV基因疗法因其高效、持久和安全的特点，正逐渐成为基因治疗领域的首选载体。

AAV基因疗法的递送载体一般分为病毒载体和非病毒载体，其中病毒载体具有宿主范围广、作用时间长等优势。目前常用的病毒载体包括腺病毒（AdV）、逆转录病毒（RV）和慢病毒（LV），而AAV载体则因其独特的优势在基因治疗领域脱颖而出。

上海科技大学iHuman研究所助理所长、博士生导师钟桂生介绍，AAV具有三个显著特点。首先是安全性高。数据显示，超过一半的人有感染AAV的经历，但不会因此生病。目前，科学家在临床中使用的是重组型AAV（rAAV）。这种病毒去除了96%的野生型AAV基因，并且无法复制，基因组整合率和免疫原性极低，进一步确保了安全性。其次是表达持久。rAAV能够在靶细胞中长期表达外源基因，这对于需要长期治疗效果的遗传性疾病尤为重要。最后是宿主范围广。rAAV能够感染多种哺乳动物细胞，包括分裂细胞和非分裂细胞。

鉴于此，AAV载体被视为目前应用前景最广阔的基因治疗递送载体，在治疗多种遗传性疾病和罕见病方面具有独特优势。数据显示，目前超过70%的基因递送药物均采用AAV递送。在广阔市场前景和巨大患者需求的驱动下，许多制药公司和科研团队积极推进研究。截至目前，全球已获批上市的AAV基因治疗药物共有8款。

最新突破：新型AAV载体突破血脑屏障

尽管AAV基因疗法已经取得了显著的进展，但治疗神经系统疾病仍面临一个重大挑战：如何有效穿越血脑屏障。血脑屏障是大脑与外周血液循环之间的一道屏障，能够阻止大多数物质进入大脑，这使得将治疗性基因递送到大脑成为一项艰巨的任务。

近日，MIT/哈佛博德研究所Bejamine Deverman团队在Science期刊发表了一项重要研究成果。研究团队开发了一种新型AAV基因治疗递送载体——BI-hTFR1，通过与人血脑屏障中高表达的人转铁蛋白受体（hTfR1）结合，能够有效穿越血脑屏障。

研究显示，将这种AAV注射到表达人转铁蛋白受体（TfR1）的人源化小鼠的血液中，其进入大脑的水平远高于FDA批准的用于中枢神经系统基因治疗的AAV9（高出40-50倍）。这种新型AAV在人源化小鼠模型的大脑中的积累水平比AAV9高出40-50倍，且能够靶向大脑中的重要细胞类型，包括71%的神经元和92%的星形胶质细胞。

研究团队还测试了这种新型AAV载体递送人GBA1基因的效果。GBA1基因在多种神经系统疾病中会发生突变，与戈谢病、路易体痴呆和帕金森病有关。结果显示，该新型AAV递送的GBA1基因拷贝数是AAV9的30倍，并且递送到了整个大脑的大部分细胞。

Bejamine Deverman教授表示，这种新型AAV载体可能是治疗多种神经系统疾病的更好选择，包括单基因突变引起的神经发育障碍（如Rett综合征、SHANK3缺陷型自闭症）、溶酶体贮积病（如GBA11缺陷），以及神经退行性疾病（如亨廷顿舞蹈症、朊病毒病、弗里德赖希共济失调、单基因型渐冻症和帕金森病）。

挑战与展望

尽管AAV基因疗法展现出了巨大的潜力，但仍面临一些挑战。目前的基因疗法主要针对单基因遗传性疾病，对于多基因型遗传性疾病以及后天性疾病的疗法有待开发，且基因疗法的安全性和有效性仍需进一步观察。

此外，AAV基因疗法所用药物价格较为高昂。截至目前，全球已获批上市的8款AAV基因治疗药物价格在80万到350万美元不等。钟桂生指出，这主要是由于AAV的专利授权费用昂贵，且研发和生产成本居高不下导致的。

面对这些挑战，专家们呼吁政府和科研机构加大对基础研究和应用研究的投入，支持多学科交叉合作，推动国产新型AAV载体的开发和优化。制定规范化的AAV质量检测和临床药物放行标准也至关重要。随着技术的不断进步和政策的逐步完善，相信未来将会有更多患者受益于AAV基因疗法。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任舒易来表示，基因疗法作为一种新兴治疗手段，其研发成本高、周期长，需要国家、社会、业界通力合作，才能共同推进相关研究。随着研究的深入和技术的进步，AAV基因疗法有望为更多罕见病患者带来希望之光。