残余胆固醇：心血管疾病的隐形杀手

残余胆固醇：心血管疾病的隐形杀手

心血管疾病（CVD）是全球首位死因，2019年全球估计有5.23亿人患有CVD，1860万人因CVD死亡。血脂异常一直是心血管疾病发病的关键因素，其中以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主要靶点的降脂治疗已经是冠心病预防及治疗的基本药物，然而，有研究显示，尽管将LDL-C降至正常值甚至以下，患者发生心血管疾病的风险仍存在。因此，探索LDL-C之外的其他心血管风险预测标志物和临床管理靶点非常重要。

近年来，残余胆固醇（Remnant Cholesterol, RC）作为新兴血脂指标，正逐渐受到重视。残余胆固醇是富含甘油三酯（TG）的脂蛋白（TRLs）中的胆固醇含量，由TRLs被脂蛋白脂酶（LPL）耗尽甘油三酯（TG）时形成的，包括禁食状态下的极低密度脂蛋白、中等密度脂蛋白和非空腹状态下的乳糜微粒胆固醇含量。残余胆固醇来自两个途径：肝脏中产生VLDL-C的内源性途径，以及摄入膳食脂肪后肠细胞中产生乳糜微粒残余物的外源性途径。由于大多数人全天都是有规律地进食，因此非空腹的脂质浓度可能会更好地反映人体血液中平均的脂质水平。

残余胆固醇致动脉粥样硬化机制：当血浆中存在过量的残余胆固醇时，残余胆固醇可以穿透动脉壁，被巨噬细胞和平滑肌细胞吸收，导致泡沫细胞形成、动脉粥样硬化和低级别炎症。即RC进入血液后，VLDL和乳糜微粒中的甘油三酯被脂蛋白脂肪酶（LPL）部分高速水解，释放出游离脂肪酸到组织中提供能量，随后体积缩小，成为被肝脏吸收的中等密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）。中小型VLDL和乳糜微粒残体体积小到足以进入动脉壁，但体积大到无法完全返回血液，被困在动脉壁内。在动脉壁中，残留C比低密度脂蛋白更容易被巨噬细胞捕获和摄取，从而导致泡沫细胞的形成更快。

此外，来自TRL水解物的RC可诱导产生IL-8、IL-1、细胞因子（TNF-a）和致动脉粥样硬化的黏附分子。通过凝血酶原酶激活的凝血级联反应和过度炎症也增加了心血管疾病的风险。这些过程都可能导致斑块破裂，从而导致MACES。

流行病学调查和遗传学研究支持残余胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的因果关系。比如一项荟萃分析显示，有冠状动脉疾病病史的患者中，残余胆固醇水平最高者较最低者，有40%79%的再发主要不良事件风险。另一项纳入杰克逊心脏4114例参与者、弗明翰后代队列研究中818例参与者的研究显示，残余胆固醇水平与心梗、冠脉疾病死亡和血运重建等冠心病事件呈线性相关。而CGPS研究的一项分析显示，降低0.83mmol/l (32mg/dl)的残余胆固醇水平可降低20%的再发主要不良心血管事件风险。残余胆固醇水平对ASCVD事件的影响在亚洲人群也是一样的。一项韩国研究对195万余既往无心血管病的2型糖尿病患者进行了分析发现，残余胆固醇最高四分位水平者缺血性脑卒中和心肌梗死风险较最低四分位水平者增加了22%28%。还有研究对368万普通人群进行的研究再次证实，残余胆固醇是独立于LDL-C或其他传统风险因素的心血管风险因素。最近的一项孟德尔随机研究显示，在958434名参与者中，超过1200万个与高水平残余胆固醇相关的单核苷酸多态性证明了残余胆固醇与不良心血管事件之间的遗传关联。上述研究均提示，终生保持较低的残余胆固醇水平可能是可取的，这可能比控制LDL-C本身更有效地减少心血管事件。

临床上常用公式RC = TC − HDL-C − LDL-C来计算血清RC水平，LDL-C通常用Friedewald方程计算，该方程假定甘油三酯与极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的固定比例为5:1，然而实际上两者的比值由于个体差异是变化的且难以解释，一种新方法使用甘油三酯：VLDL-C比值的可调因子进行LDL-C的估计，这种方法在高甘油三酯存在的情况下对LDL-C水平估计更具真实性，但更建议直接测量LDL-C。研究表明，在临床实践中使用计算RC代替直接测量来评估实际RC是可行的。另外还可通过超速离心、聚丙烯酰胺凝胶电泳分离脂蛋白、核磁共振光谱和直接自动分析直接测量RC，上述方法由于不够经济简便而尚未在临床中广泛应用。在一项关于哥本哈根人群的前瞻性研究中发现，直接测量的RC与计算的RC相比，可以更准确地识别被忽略的心肌梗死高风险患者。因此还需开发更简便有效并标准化的RC测量方法在临床工作中应用推广。

生活方式改善很重要，如减重、规律运动、限制饮酒和避免使用高碳水化合物和果糖食物等。之前一项随机化试验显示，参与者在接受健康的地中海饮食3个月和6个月后，对残余胆固醇水平有直接影响。PREDIMED试验显示，不论LDL-C水平是否≤100 mg/dl，残余胆固醇高于30 mg/dl会明显增加主要不良心血管事件风险。目前，虽然尚无指南正式提出降低残余胆固醇水平的推荐，不过2019年欧洲血脂管理指南建议，甘油三酯水平大于2.3 mmol/l(或200 mg/dl)的血脂异常高危患者接受药物治疗。不过当前支持针对富含甘油三酯脂蛋白水平升高的药物干预以预防ASCVD的证据尚有限，随机对照试验结果也不一致。美国的一项试验证实匹伐他汀和普伐他汀都能降低残余胆固醇水平，其中匹伐他汀的降低幅度最大。此外，ω-3脂肪酸也被证明有助于降低高甘油三酯血症患者的残余胆固醇。Volanesorsen是一种反义核苷酸药物，能够干扰mRNA到蛋白质的翻译，抑制ApoC-III的产生，调节甘油三酯水平，可用于家族性乳糜微粒血症综合征的治疗。APPROACH随机试验显示，每1-2周用一次volanesorsen，即可使家族性乳糜微粒血症综合征患者的甘油三酯水平降低77％，绝对降低超过1700 mg/dL。Olezarsen靶向肝脏apoC3 mRNA，从而抑制apoC3的产生。Ⅱ期临床试验显示，24周时甘油三酯平均降幅达66%，且患者的安全性和耐受性良好。而且研究还显示，apo3、VLDL、非hdl - c和apoB水平显著下降。Olezarsen3期临床试验显示，与安慰剂相比，6个月时olezarsen(80 mg每月一次)组甘油三酯显著降低；12个月时甘油三酯降低持续改善。降脂新星PCSK9抑制剂也可降低残余胆固醇水平，比如依洛尤单抗、阿莫罗布单抗。研究者指出，随着高甘油三酯血症的流行，残余胆固醇水平也水涨船高，但当前指南中评估ASCVD风险未纳入残余胆固醇水平。在儿童、青少年或年轻时早期检测并改善残余胆固醇水平，有助于预防ASCVD，并将风险降至最低，不过仍需开展大量研究来完善治疗。