治疗中风后遗症等疾病，盐酸托哌酮合成工艺获重大改进
治疗中风后遗症等疾病，盐酸托哌酮合成工艺获重大改进
盐酸托哌酮是一种重要的中枢性肌肉松弛药，广泛应用于治疗缺血性血管病、中风后遗症等多种疾病。随着对其需求的不断增加，开发高效、低成本的合成方法成为研究热点。本文将详细介绍盐酸托哌酮的化学性质、应用领域以及最新的合成工艺。
一、盐酸托哌酮简介
盐酸托哌酮（Tolperisone Hydrochloride），化学式为C16H24ClNO，又称脑脉宁、盐酸甲苯哌丙酮。其外观为白色结晶性粉末，具有特殊臭味。该化合物易溶于水和乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于苯或乙醚。
图1 盐酸托哌酮
二、应用领域
盐酸托哌酮主要用于治疗以下疾病：
- 缺血性血管病，如动脉硬化、血管内膜炎等
- 中风后遗症
- 脑性麻痹症
- 脊髓末梢神经疾患
此外，对各种脑血管疾病引起的头痛、眩晕、失眠、肢体发麻、记忆力减退、耳鸣等症状也有一定疗效。
三、合成方法
1. 传统合成方法的缺点
传统合成方法主要采用曼尼奇反应，以对甲基苯丙酮和哌啶盐酸盐为原料，使用1,2-二氧杂环戊烷或甲醛水溶液作为另一原料。虽然这些方法产率较高，但存在以下问题：
- 杂质去除困难，需要多次萃取
- 后处理复杂且成本高
- 对甲基苯丙酮的纯度要求高，需要减压蒸馏纯化
图2 托哌酮的传统合成路线
2. 新型合成方法
为解决传统方法的不足，袁金桥等人开发了一种新的合成工艺，具体步骤如下：
步骤(1)： 在250ml反应瓶中依次加入99.6g甲苯和86.5g无水三氯化铝，并降温至0℃以下。
步骤(2)： 缓慢滴入50g丙酰氯，控制内温在0℃以下，然后升温至30～40℃，反应3小时。
步骤(3)： 反应结束后将反应液缓慢倒入500g的冰水混合物中，控制内温≤15℃淬灭并分液，甲苯相浓缩旋干得高纯度对甲基苯丙酮。
步骤(4)： 在1000ml三口反应瓶中加入70g对甲基苯丙酮、46g哌啶盐酸盐、18.4g多聚甲醛和46g异丙醇，升温至90～100℃，反应5小时。
步骤(5)： 降温至20～30℃，加入70ml丙酮和350ml异丙醚，析出固体，经固液分离得到盐酸托哌酮粗品。粗品色谱含量为99.85%，杂质A含量为0.04%，杂质B含量为0.11%。
步骤(6)： 将80g粗品与120g无水乙醇加热回流溶解，趁热过滤，滤液重新加热溶解后缓慢降温至25～35℃，保温反应2小时，经固液分离得到盐酸托哌酮精品。总收率为75%，HPLC结果显示盐酸托哌酮含量为99.93%，杂质A含量为0.01%，杂质B含量为0.06%，单个杂质含量低于0.15%。
图3 新型合成路线
与传统方法相比，新方法具有以下优势：
- 减少了减压蒸馏等复杂步骤
- 严格控制物料比例和反应条件，减少副产物
- 操作简单，易于工业化
- 产品收率高，纯度好
- 使用的药剂来源广泛，对人员和环境危害小
参考文献
[1] 袁金桥, 秦敏, 张海军等. 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法[P]. 湖南省:CN110845443B, 2023-09-05.