突破性研究：新型大环内酯抗生素有望攻克耐药性难题

突破性研究：新型大环内酯抗生素有望攻克耐药性难题

大环内酯类抗生素作为一类重要的抗菌药物，其耐药性问题一直困扰着全球公共卫生领域。近日，北京理工大学化学与化工学院梁建华教授与复旦大学林金钟教授团队合作，在抗耐药菌大环内酯设计合成及机制研究方面取得重要进展。相关成果以“Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens”为题发表于高水平期刊《Cell Discovery》。

临床抗生素半数以上通过作用于核糖体，抑制或阻断细菌的蛋白质合成而发挥作用。然而抗生素的长期使用以及细菌的进化使得细菌耐药性日益严重，其中erm耐药基因表达的甲基化酶会导致大环内酯类、林可酰胺类和链阳菌素B类的抗菌位点即核糖体A2058甲基化修饰，这类交叉耐药被称作MLSB类耐药。大环内酯类抗生素自发现以来因其副作用小被广泛用于上下呼吸道细菌性感染、支原体肺炎等的治疗。第三代大环内酯泰利霉素以及临床三期的索利霉素通过额外作用于A752对于部分耐药菌具有抗菌活性，但是对组成型erm耐药菌特别是金黄色葡萄球菌以及靶标突变的支原体活性不足，且由于其严重的肝毒性被限制使用，目前临床在研的新型大环内酯与泰利霉素靶标一致，陷入同质化竞争。

梁建华团队将大环内酯与喹诺酮通过特定的侧链连接，得到了作用于核糖体新位点C2586-C1782的新型大环内酯MCX-219和MCX-190，对各种耐药菌具有优异的抗菌活性，目前尚未有任何一种MLSB类抗生素报道作用该位点。经冷冻电镜解析复合物结构发现MCX-190与野生型和耐药型金黄色葡萄球菌核糖体均能产生稳定的结合，不受A2058是否受甲基化影响，喹诺酮骨架与核糖体A2062与C2586-C1782形成稳定的“三明治”结构，喹诺酮的酮酸结构与碱基磷酸骨架通过水和镁离子介导形成氢键，该结构完全阻塞新生肽输出通道，因此对于组成型erm的金黄色葡萄球菌以及碱基突变的耐药支原体具有很好的抗菌活性。选取2021年在全国收集的不同种类耐药菌进行抗菌活性测试验证了化合物的高活性。化合物在原核细胞比在真核细胞抑制蛋白质翻译具有高选择性，比泰利霉素呈现更优的体外抗菌活性，覆盖耐药病原菌广，且具有病原菌细胞累积高，人源细胞毒性低，血药和肺部组织浓度高的优点。

化合物的与核糖体结合模式以及抗菌活性

该项研究首次发现了大环内酯作用于核糖体的新位点C2586-C1782，为下一代的MLSB抗生素的理性设计奠定了基础，同时也突破了大环内酯无法抗组成型erm耐药金黄色葡萄球菌的错误认知，对其他高水平耐药的组成型erm耐药菌如肺炎链球菌和化脓链球菌等也具有更高的活性。有望引领第五代抗耐药菌大环内酯抗生素的开发。

近年来，国内大环内酯类抗菌药物耐药的肺炎支原体感染较普遍，难治性MPP（refractory MPP，RMPP）和大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎（macrolide-unresponsive MPP，MUMPP）发生率明显增高，成为临床治疗中的难点和热点问题。RMPP除严重的肺部表现外，还容易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍。MPP患儿在使用大环内酯类后仍高热不退，出现肺内外并发症及相应的炎性指标升高时，尽早诊断非常关键。治疗措施包括抗MP治疗，免疫治疗，预防高凝状态以及支气管镜干预等，以减少并发症或后遗症发生，这些均应引起临床医生的重视。

抗菌药物耐药性是一项重大的全球公共卫生挑战，2019年估计有495万人的死亡与抗菌药物耐药性有关。2024年5月17日，世界卫生组织（WHO）发布最新细菌优先病原体预警清单《WHO Bacterial Priority Pathogens List（BPPL), 2024》，2024 WHO BPPL包含15类具有抗生素耐药性(Antibiotic resistant,ABR)的病原菌，根据研究与开发和公共卫生措施分为关键、高度、中等3个优先级组吗，该目录为开发新的和必要的治疗方法以阻止ABR的传播提供了指导。

在本次更新中，对最后治疗手段可选择的抗生素具有耐药性的革兰氏阴性菌，如鲍曼不动杆菌和肠杆菌科的各种病原体，以及耐利福平结核分枝杆菌，被列为关键优先级组，因为它们具有转移耐药基因的能力、它们引起的感染和疾病的严重程度和/或它们造成的重大全球负担，特别是在低收入和中等收入国家。将沙门氏菌和志贺氏菌列为高度优先级组，反映了它们对现有治疗方法的耐药性日益增强，以及与这些病原体相关的感染负担很高，特别是在低收入和中低收入国家。

2024年BPPL的其他重点病原体是耐抗生素铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，因为它们在医疗机构中具有全球威胁。在高度优先级组中还包括对公共医疗卫生构成明显挑战的病原体，例如淋病奈瑟菌，出现了多重耐药的菌株，限制了其临床治疗的选择。另一种对公共卫生具有重要意义的病原体是耐万古霉素的屎肠球菌，这种细菌特别重要，因为它能够在同一健康（One Health）范围内传播耐药。

2024年BPPL将A群和B群链球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌列入中等优先级组，表明迫切需要解决其对公共卫生的影响，特别是在资源有限的环境中其对弱势人群的影响。

2024 WHO BPPL是抗菌药研发重点和投资以及公共卫生行动的指南针。虽然这一更新的BPPL是一个全球性工具，但其应用需要适应化和背景化，以解释细菌病原体分布和生态的区域差异，以及弱势群体的差异和抗菌素耐药性的负担。在不同的地理环境中，有效控制抗菌素耐药性需要有针对性的区域战略和干预措施。