YTHDF2：癌细胞免疫逃逸的关键调控因子

YTHDF2：癌细胞免疫逃逸的关键调控因子

YTHDF2是一种重要的m6A修饰识别蛋白，通过调节特定mRNA的稳定性，影响肿瘤的能量供应和免疫逃逸。最近发表在《Science Immunology》上的一项研究揭示了YTHDF2在肿瘤免疫逃逸中的重要作用机制，为开发新型抗癌药物提供了重要线索。

研究发现，YTHDF2通过以下两种方式促进肿瘤免疫逃逸：

1. 提高能量供应：YTHDF2通过稳定特定mRNA的表达，增强肿瘤细胞的糖酵解代谢，为其提供充足的能量来源。这种能量优势使肿瘤细胞能够在恶劣的微环境中生存并持续增殖。

2. 削弱免疫可见性：YTHDF2的缺失可以促进巨噬细胞的招募和CD8+T细胞的线粒体呼吸，同时还能促进炎症性巨噬细胞极化和抗原提呈。此外，IFN-γ可以诱导YTHDF2的自噬降解，从而增强肿瘤细胞对CD8+T细胞介导的细胞毒性的敏感性。

YTHDF2通过调节m6A修饰的mRNA稳定性来发挥其功能。具体来说，YTHDF2能够识别并结合m6A修饰的mRNA，进而促进其降解。这种调控机制在肿瘤细胞中尤为重要，因为它不仅影响了肿瘤细胞自身的代谢状态，还影响了肿瘤微环境中的免疫细胞功能。

进一步的研究发现，PIAS1（一种E3 SUMO连接酶）可以促进YTHDF2在三个特定赖氨酸残基上的SUMOylation修饰。这种修饰对于限制EBV的裂解复制至关重要。机制上，缺乏SUMOylation的YTHDF2与EBV转录本的结合能力降低，导致病毒mRNA稳定性增加。

在肝细胞癌（HCC）中，YTHDF2通过ETV5/PD-L1/VEGFA轴促进免疫逃逸和血管生成。具体来说，YTHDF2的高表达与HCC的不良预后相关，其表达受到H3K4me3和H3K27ac表观遗传修饰的调控。使用小分子抑制剂OICR-9429或CBP/p300-IN-12可以降低YTHDF2的表达。

研究还发现，有一种小分子化合物可以优先诱导YTHDF2降解，单独使用或与抗PD-L1/PD-1抗体联合使用时都表现出显著的抗肿瘤效果。这些发现表明YTHDF2是肿瘤免疫逃逸的重要调节因子，可能成为增强癌症免疫治疗的潜在靶点。

在DEN/CCl4诱导的HCC小鼠模型中，肝特异性敲除Ythdf2可以减少肿瘤数量和大小，抑制Ki67染色强度。这些发现表明YTHDF2是HCC治疗的潜在靶点，通过抑制免疫逃逸和血管生成发挥作用。

YTHDF2在肿瘤免疫逃逸中的重要作用机制的揭示，不仅深化了我们对肿瘤免疫逃逸机制的理解，更为开发新型抗癌药物提供了重要线索。未来，针对YTHDF2的靶向治疗策略有望成为癌症治疗的新方向，为患者带来新的希望。