中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在炎症中的双刃剑角色

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在炎症中的双刃剑角色

中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps，简称NETs）是由中性粒细胞释放的一种特殊结构，主要由DNA纤维组成，并包含嗜碱性蛋白、酶和细胞核蛋白等。NETs在免疫防御中发挥重要作用，但过度或不适当的NETs释放也可能导致组织损伤和炎症加剧。近期研究表明，NETs在急性与慢性炎症中的双重角色引起了广泛关注。

NETs的形成通常通过一种特殊的细胞死亡过程，即NETosis。在NETosis过程中，中性粒细胞释放其细胞核的DNA，并与细胞内的蛋白质结合，形成一个网状结构。这个过程与传统的凋亡和坏死不同，是一种独特的细胞死亡方式。

NETosis的具体步骤如下：

1. 激活中性粒细胞：NETosis通常是在中性粒细胞被激活的情况下发生的。激活可以由细菌、病毒、真菌、炎症因子等引起。
2. 核膜解体：在NETosis过程中，中性粒细胞经历一种形式的核膜解体，使细胞核的DNA得以暴露。
3. DNA释放：经过核膜解体后，细胞核的DNA被释放到胞质中。
4. DNA结合蛋白：释放的DNA与细胞内的蛋白质结合，形成一个网状结构，其中包括嗜碱性蛋白、酶和细胞核蛋白等。
5. 网状结构形成：形成的网状结构被释放到细胞外，形成细胞外捕获网。
6. 微生物捕获和杀伤：细胞外捕获网通过陷阱和捕获微生物，然后通过网中的酶和其他杀菌蛋白，对微生物进行杀伤。

NETs的主要功能是在感染发生时，通过捕获和杀死微生物来增强免疫防御。NETs能够陷阱和消灭细菌、真菌和病毒，防止它们进一步传播。

在肺部感染性疾病中，NETs的保护作用尤为显著。例如，在肺炎中，中性粒细胞可以通过感知微生物的大小选择性地释放NETs。除了限制传播和杀伤病原微生物外，NET还可以协同增强巨噬细胞的杀伤活性。研究显示，NETs的形成缺陷或功能受损会导致细菌负荷的增加并引起全身传播。

在COVID-19中，中性粒细胞是肺组织和体循环损伤的重要效应器。体外实验和临床研究均提示SARS-CoV-2可直接激活中性粒细胞释放NETs，随后协同血小板、损伤的内皮细胞、组织因子、凝血酶、补体参与血栓形成，并最终影响临床预后。血浆NETs被证实与序贯性器官功能衰竭评分 (SOFA)、痰中SARS-CoV-2 RNA载量、血浆趋化及炎症因子水平相关，这说明NET可作为评估疾病进展的标志物。

然而，过度或不适当的NETs形成也可能导致组织损伤和炎症加剧。在急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，中性粒细胞的过度募集和激活是危险因素。NETs可以通过促进肺血管内血小板聚集和微血栓形成、内皮细胞和上皮细胞死亡，引起肺泡充血和屏障功能丧失。此外，NETosis还可以作为炎症反应的放大器，促进巨噬细胞向促炎表型（M1型）转变、诱导炎症小体活化和细胞焦亡，随即释放大量的细胞因子进一步加重组织损伤。

在囊性纤维化（CF）中，患者痰液中可观察到大量的NETs及其衍生物的存在，并与炎症状态和疾病进展等不良影响相关。CF患者常合并感染，病原微生物的存在可以诱导NETs的形成，大量的游离DNA增加了粘液粘度，促进了细菌定植和生物膜的形成。因此，CF患者很难通过NETs根除细菌感染。

鉴于NETs在炎症中的双重作用，靶向NETs的治疗策略成为研究热点。例如，Citryll公司开发的CIT-013是一种单克隆抗体，靶向NETs，具有治疗免疫介导的炎症性疾病的潜力。CIT-013对其表位具有高度选择性，最大限度地减少了脱靶效应，并且不会进入细胞，保持了正常的细胞内功能。该公司最近完成了其首个人体1期临床试验，包括成功重复给药类风湿性关节炎（RA）患者。计划在RA和化脓性汗腺炎（HS）中进行2a期试验，旨在建立CIT-013独特的双重作用机制，增强现有NETs的清除并抑制新NETs的形成。

此外，重组DNA酶I是目前最常见的药物，可以有效分解NETs内染色质。除此之外靶向诱导因子、减少NETs的释放也是临床前研究的热点。

NETs在炎症中的双重角色使其成为免疫学研究的热点。一方面，NETs通过捕获和杀死病原体发挥重要的免疫防御作用；另一方面，过度的NETs形成又可能导致组织损伤和炎症加剧。最新研究进展表明，靶向NETs的治疗策略可能为多种炎症性疾病的治疗带来新的希望。未来，深入研究NETs的调控机制和作用方式，有望为临床治疗提供更精准的靶点和策略。