AI和CAR-T联手，癌症治疗迎来新曙光

AI和CAR-T联手，癌症治疗迎来新曙光

近年来，癌症治疗领域迎来了重大突破。美国哈佛医学院、斯坦福大学和布莱根妇女医院联合团队设计了一种多功能的、类似ChatGPT的AI模型，能对多达19种癌症作出精确诊断。在近日出版的《自然》杂志上，对这种全新一代AI进行了详细介绍。和目前大多数AI诊断方法相比，新的AI“癌症专家”向前迈进了一大步。可以说，它既是AI发展过程中的里程碑，也是癌症诊疗界一次质的飞跃。

目前的癌症诊断AI，通常被训练来执行“特定任务”，如检测某种癌症是否存在，或预测某种肿瘤基因图谱。这些AI通过识别和训练之后，可在较短时间内判断组织样本是否存在肿瘤，也能部分预测肿瘤组织的侵袭性。但这些AI仅能在少数肿瘤类型中进行有限的诊断和预测，AI工程师认为，这远未发挥出AI的全部实力。

相比之下，新一代AI具有与ChatGPT等大型语言模型一样的灵活性，可执行广泛的任务。研究人员用其在19种癌症类型中进行了测试。虽然近期已出现了其他基于病理图像的医学诊断基础AI模型，但据信，这是第一个能预测患者结果并在国际患者群体中得到验证的模型。

该AI模型通过读取肿瘤组织的数字幻灯片来工作。它可根据图像上看到的细胞特征检测癌细胞，预测肿瘤的分子特征，其准确度高于大多数当前AI系统。它可预测多种癌症的患者生存率，并准确定位肿瘤周围组织的特征，这些特征与患者对手术、化疗、放疗和免疫疗法等标准治疗的反应有关。换句话说，在此前未知的、与患者生存相关的肿瘤特征领域，AI工具似乎产生了新的“见解”。

研究人员将新模型命名为CHIEF，是“临床组织病理学成像评估基础”之意。它首先要用1500万张未标记图像进行训练，然后，再基于6万张全切片图像进行进一步训练，样本包括肺部、胃部、结肠、大脑、肝脏、胰腺和肾上腺皮质等19种组织。通过训练模型查看图像的特定部分和整个图像，它能将一个区域的变化与整体背景联系起来。这种方法，使CHIEF能比“前辈”AI都更善于考虑广泛背景。而这种全面解读，几乎带来了图像诊疗学的飞跃。

为了证明CHIEF并非“虚有其表”，团队利用来自全球24家医院和患者群体的32个独立数据集中的19400多张全幻灯片图像，测试了其性能。CHIEF在癌症检测方面实现了近94%的准确率。在从独立队列收集的5个活检数据集中，CHIEF在食道、胃、结肠和前列腺等多种癌症类型中的准确率达到96%。当团队利用手术切除的结肠、肺癌、乳腺癌、子宫内膜和宫颈肿瘤等未见过的样本测试CHIEF时，准确率也超过90%。总体而言，CHIEF诊断的准确率比现在最先进的AI方法高出36%，且不仅是癌细胞检测，还有肿瘤来源判断、患者结果预测，以及对治疗反应相关基因的识别。

值得注意的是，肿瘤的基因组成，其实是决定其未来“行为”和最佳治疗方法的关键线索。现在，AI的能力结合人类病理学医生的经验，能以前所未有的快速、经济的方式，高效识别图像上提示特定基因组畸变的细胞模式。在查看全组织图像时，CHIEF能以超过70%的总体准确率识别54种常见的癌症基因突变。对于特定癌症类型的特定基因，它的准确率更高。为了更好地协助人类医生，AI在图像识别之后，会可视化这些重点区域，并反映出癌细胞与周围组织之间的相互作用，再生成“热图”。当人类病理学家分析这些AI得出的热点时，那些值得注意的信号就会非常醒目。这进一步凸显出AI可提高临床医生有效、准确评估癌症的能力。

但即使是这样革命性的诊疗AI，也远不是十全十美。科学家正在计划进一步提高它的性能，方法则是一组接一组的“特训”：对罕见疾病和非癌症组织图像进行额外训练；用细胞完全癌变之前的癌前组织样本进行训练；向模型提供更多分子数据，以增强其识别不同侵袭程度癌症的能力……在“特训”后，AI不仅能帮助人类医生诊断癌症，优化治疗方案，还能预测那些层出不穷的新型癌症疗法的益处和副作用，真正帮助医生和患者少走弯路。

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！

1. 我国科学家综述了CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的潜力和前景
   doi:10.1097/CM9.0000000000003111
   自身免疫性疾病（autoimmune disease）是指免疫系统将人体自身的细胞和组织识别为异物从而导致全身炎症的疾病。免疫系统通过自体反应性 B细胞和 T细胞以及自身抗体（针对人体自身蛋白的抗体）进行自我攻击，可表现为轻微到严重的症状，从发烧、身体疼痛到皮肤过敏和消化系统紊乱。目前针对自身免疫性疾病的治疗策略包括使用免疫抑制剂、糖皮质激素和单克隆抗体。然而，这些方法存在各种局限性，如增加对机会性感染的易感性和缺乏持续反应。

近年来，最初用于治疗和控制癌症的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞（CAR-T）疗法已被用于治疗自身免疫性疾病的临床前和临床研究。CAR-T细胞疗法涉及使用带有嵌合抗原受体（CAR）的改良 T 细胞，专门针对自体反应性免疫细胞和自身抗体。

在这方面，中国华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科的田代实（Daishi Tian）教授、王巍（Wei Wang）教授和秦川（Chuan Qin）博士领导的研究团队进行了全面的文献计量分析，以确定和评估 CAR-T 细胞疗法作为一种治疗自身免疫性疾病的方法。他们的综述文章于 2024 年 4 月 12 日发表在Chinese Medical Journal期刊上，论文标题为“Dawn of CAR-T cell therapy in autoimmune diseases”。

田教授在解释他们的研究工作背后的动机时说，“CAR-T细胞疗法在根除病理B细胞和实现持续缓解方面的胜利，推动了科学家们探索它在自身免疫性疾病中的潜在应用，如系统性红斑狼疮、多发性硬化症、寻常性天疱疮等，所有这些疾病都以自身反应性B细胞和多种自身抗体为特征。”

这些作者分析了来自128种学术期刊的210条记录，观察到CAR相关疗法领域的研究呈上升趋势。他们概述了CAR-T细胞疗法在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等常见自身免疫性疾病，以及多发性硬化症、神经性脊髓炎视网膜频谱障碍（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）和重症肌无力（myasthenia gravis）等其他神经系统自身免疫性疾病中的适用性。早期研究已取得了可喜的成果，CAR-T 细胞在减少疾病活动和改善患者生活质量方面表现出了有效性。

2. 新研究发现美国少数民族淋巴瘤患者在获得CAR-T细胞疗法方面的不平等
   doi:10.1056/EVIDoa2300213
   在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现正在因患有B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's Lymphoma）接受治疗的少数民族患者可能无法平等地获得前沿的CAR-T细胞疗法。相关研究结果发表在2024年4月的NEJM Evidence期刊上，论文标题为“CAR T-Cell Immunotherapy in Minority Patients with Lymphoma”。

CAR-T细胞疗法是一种个性化的癌症疗法，为成千上万缺乏治疗选择的患者带来了希望。自2017年以来，已经有六种不同的CAR-T细胞疗法获批用于治疗多种血癌，包括复发或对治疗不再有反应的B细胞非霍奇金淋巴瘤。

论文第一作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理教授Marco Ruella实验室的博士后研究员Guido Ghilardi博士说，“CAR-T细胞疗法代表了血癌治疗的一大飞跃，许多患者的寿命比以往任何时候都要长，但只有每一位有需要的患者都能获得这类疗法，才能实现其真正的前景。从科学的角度来看，我们一直在实验室里努力使CAR-T细胞疗法更好地发挥作用，但我们也希望确保当这样一种开创性的疗法可用时，它能惠及所有可能受益的患者。”

3. 革新生命线：CAR-T细胞疗法破冰难配型与高敏排斥，重塑肾移植未来
   doi:10.1016/j.kint.2024.02.008
   如今，在一项新的概念验证研究中，来自美国梅奥诊所的研究人员发现CAR-T细胞疗法可以为难以配型和容易发生排斥反应的患者提供一种革命性的器官移植方法。相关研究结果发表在2024年5月的Kidney International期刊上，论文标题为“CAR T-cell therapy—paving the way for sensitized kidney transplant patients”。

他们的开创性研究侧重于利用衍生自患者自身免疫系统的 CAR-T 细胞来防止对捐赠器官的排斥反应。易发生排斥反应的患者（下称致敏患者）是指体内抗体水平较高，导致免疫系统对潜在的移植器官产生强烈抵抗，这些患者往往需要等待较长的时间接受器官移植。

在这项新的研究中，梅奥诊所的Hong Qin博士及其研究团队开发出一种新型的CAR-T细胞疗法，这种疗法的靶点是一种名为B细胞活化因子受体（B cell activating factor receptor, BAFF-R）的蛋白，这种蛋白存在于B细胞表面上。B 细胞在调

这些新技术不仅提高了癌症的诊断准确性，还显著提升了治疗效果，为患者带来新的生机。随着科技的不断进步，癌症治疗的未来将变得更加光明，患者的存活机率和生活品质也必将得到进一步的改善。