北京大学团队发现结直肠癌肝转移新靶点，开发新型治疗策略

北京大学团队发现结直肠癌肝转移新靶点，开发新型治疗策略

2024年11月6日，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室PI崔一民教授团队与刘振明研究员团队合作在Advanced Science发表了最新研究成果，揭示了结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）肝转移的新靶点SLITRK4，并开发出新的治疗策略。

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，其发病率约占10%，同时也是导致癌症相关死亡的第二大因素，占全球癌症死亡率的9.4%。研究显示，超过一半的CRC患者在其肿瘤进展过程中会发展为肝转移，这显著降低了患者的5年生存率。对于那些仅存在局部肿瘤的CRC患者，其术后5年生存率可超过90%；然而，一旦出现肝转移，无法进行根治性切除的CRC患者，其5年生存率骤降至9%。因此，肝转移被认为是CRC预后不良的关键因素。鉴于此，深入研究CRC肝转移的分子机制，确定新的治疗靶点，对于提升CRC患者的总体生存期具有迫切的必要性。

为深入探究CRC肝转移的新驱动因素，本研究团队对临床患者的原发性癌旁组织、结直肠肿瘤及肝转移灶组织进行了转录组学分析。研究结果表明，SLIT和NTRK样家族成员4（SLITRK4）在肝转移组织中表达上调最为显著，并且与CRC患者的总体生存率呈负相关。通过体内外功能研究，揭示了SLITRK4在促进CRC肿瘤发生、侵袭、迁移及血管生成方面的作用。相反地，抑制SLITRK4的表达限制了CRC肿瘤的生长和肝转移，并对肿瘤微环境（TME）产生了显著影响。在分子机制方面，SLITRK4的过表达显著激活了PI3K/AKT/NFκB信号通路，进而调节了细胞外基质重塑和多种细胞因子的表达。基于体外共培养模型和单细胞RNA测序分析，进一步阐明了SLITRK4促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润和极化，在体巨噬细胞的耗竭显著抑制了由SLITRK4诱导的CRC肝转移。最终，本研究通过脂质-聚合物杂化纳米颗粒（NPs）进行系统性SLITRK4 siRNA递送，有效抑制了CRC的肝转移。综合以上研究结果，SLITRK4在CRC肿瘤发生和肝转移的调节中扮演了关键角色，且SLITRK4-siRNA纳米递送技术在CRC治疗领域展现出巨大潜力。

研究团队部分成员合影（左起：孙晓娇助理研究员、张峻岭主治医师、董秉琪博士、熊青青副研究员）

北京大学临床药理研究所崔一民教授、北京大学药学院刘振明研究员和北京大学第一医院药剂科庞晓丛副研究员为论文的共同通讯作者。首都医科大学附属北京儿童医院孙晓娇助理研究员、北京大学第一医院胃肠外科张峻岭主治医师、北京大学第一医院2022级博士研究生董秉琪和天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科熊青青副研究员为论文的共同第一作者。团队成员谷延伦、王祉祺、刘泓金、戎卓娜老师、汪欣教授等为该研究做出了重要贡献。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一单位。该研究得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金及中国博士后科学基金等项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202400367

本文原文来自ebiotrade.com