HER2阳性晚期乳腺癌：从着力延长PFS到聚焦CR的行与思

HER2阳性晚期乳腺癌：从着力延长PFS到聚焦CR的行与思

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗在过去几十年里经历了显著的变革，从最初的单克隆抗体时代，到酪氨酸激酶抑制剂，再到如今的抗体药物偶联物，这些治疗手段的演进显著延长了患者的PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）。本文将从CR（完全缓解）的角度，探讨HER2阳性晚期乳腺癌的治疗现状和未来方向。

CR对于HER2+晚期乳腺癌患者的意义

对于晚期乳腺癌患者而言，达到长期CR难能可贵，意味着疾病得到了很好的有效控制，生存期可能显著延长，甚至少部分患者获得“治愈”的希望。2019年发表的一篇荷兰研究表明，HER2+mBC患者治疗后达到完全缓解（CR）与10年的OS率之间呈现强相关性，获得CR的患者更易实现长期生存。CR已成为患者长期生存的关键预测因素，也是肿瘤治疗的重要目标。

无疾病证据状态（NED）指的是在治疗后，通过所有可用的诊断手段（包括影像学和病理学检查）未发现肿瘤存在的证据，包括CR和pCR（完全病理学缓解）的情况，但更强调在治疗后一段时间内的持续无病状态。NED状态的实现，同样预示着患者拥有更长的PFS和OS。

在一项由耶鲁大学与MD Anderson癌症中心联合开展的深入研究[1]中，研究人员对480例新确诊为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗响应与长期生存情况进行了详尽的分析。结果显示：NED患者较non-NED患者5年PFS率为100% vs 12%（P＜0.001）,10年OS率为98% vs 10%（P＜0.001），凸显了NED状态对于改善晚期乳腺癌患者长期生存质量的决定性意义。

目前HER2+晚期乳腺癌治疗中各方案CR率情况

在德曲妥珠单抗（T-DXd）问世前，包括ADC药物T-DM1在内的传统抗HER2治疗在HER2+晚期乳腺癌治疗中获得CR并不容易，总体CR率在1%~5.5%，这也是临床上不太关注CR原因之一。晚期一线治疗中，CLEOPATRA研究显示曲帕双靶联合多西他赛（THP）的CR率仅为5.5%；PHILA研究中曲妥珠单抗、吡咯替尼联合多西他赛CR率为4%。在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中，各方案CR率最高不超过5%（表1）。而DB03研究[8]中T-DXd治疗组由BICR确认的CR率高达21.1％，取得了革命性进展，为患者的长期生存奠定了基础。

表1 目前HER2+晚期乳腺癌治疗中各方案mPFS/mOS/ORR/CR率情况

早线应用T-DXd，CR比例更高，HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗如何排兵布阵

在2024 ASCO年会上公布的一项汇总分析，纳入了DB01、DB02和DB03研究中接受T-DXd治疗后达到最佳应答的HER2+mBC患者，并对这些患者最佳应答结果与其基线特征、长期结局之间的相关性进行了分析。结果表明，DB01、DB02和DB03研究中T-DXd治疗后获得ORR的HER2+mBC患者，其PFS和OS显著更长，尤其是获得CR的患者。截止目前，CR患者的mPFS仍未达到，PR和SD/PD患者分别为21.8个月、8.4个月。CR患者的mOS也尚未达到，PR和SD/PD患者分别为40.5个月、23.6个月（图1）。该证据也进一步支持获得CR的患者，进展的风险相对更低，更有可能实现长期生存。

图1 对T-DXd不同最佳应答情况患者OS的KM曲线

同时，此次汇总分析发现DB03研究(T-DXd二线应用)中 CR率达到 21.1%，DB02研究9 CR率 14.0%，而DB0110 CR率仅为 7.1%，提示早线应用T-DXd，获得CR的患者比例相对更高。同时看到较低的肿瘤负荷、转移部位<3个，ECOG PS评分低、无内脏转移的患者更有可能达到CR（图2）。2022年，JAMA Oncology杂志的一篇综述[11]，分析HER2阳性晚期乳腺癌个体化治愈可能性，总结了能够长期响应的，即潜在可治愈的患者临床及病理特征。除了对系统治疗达到CR外，低肿瘤负荷、HER2强依赖、无基因有害改变（如PIK3CA突变/PTEN缺失）、免疫活化的微环境（如富含TILs）这些因素都是有利于对抗HER2治疗长期响应的因素。通过识别这些临床特征和生物学特征，临床医生可以制定出更加个体化、精准化的治疗方案，为HER2阳性晚期乳腺癌患者实现更佳疗效。

图2 DB01/DB02/DB03系列研究CR获益情况

在DB03研究中，T-DXd二线治疗后，患者后续也接受了其他常规抗HER2治疗方案，可以看到T-DXd既往28.8m的PFS获益，已转化为PFS2的显著获益，PFS2相比对照组为45.2个月vs 23.1个月，且最终转化为OS长生存获益（图3）。所以T-DXd用在前线，患者生存期更长。

图3 DB03研究PFS2显著获益

纵观抗HER2治疗全程，随着治疗线数的增加，患者的生存预期会逐步下降。随着治疗线数的后移，患者的生存预期也越来越差，需要更早使用疗效更好的药物，以保证患者的长期生存。

T-DXd长期用药的安全性管理[12]

T-DXd前线用药DOT显著延长，在带来更高CR获益的同时，如何做好长期用药的管理也值得关注。

1、消化道症状管理

恶心和呕吐是T-DXd最常见的不良事件，但大多属于轻度症状。T-DXd使用前和使用后的2～4 d应预防性使用止吐药。一般人群采用地塞米松联合5-HT3 受体拮抗剂的二联预防方案，呕吐高危人群采用地塞米松联合5-HT3 受体拮抗剂和NK1 受体拮抗剂的三联预防方案。

2、 血液学不良事件

中性粒细胞减少是T-DXd最常见的血液学不良事件。用药至发作的中位时间为43 d（1 d 至 24.8 个月），首次事件的中位持续时间为22 d（1 d至14.7个月）。对既往有中性粒细胞减少并发症的患者，在使用T-DXd 之后可预防性使用G-CSF。T-DXd 引起的3 级中性粒细胞减少或贫血不良事件在停药恢复后可维持原剂量继续给药，4 级中性粒细胞减少或贫血不良事件则在停药恢复后需降低1 个剂量水平继续给药。出现3级以以上血小板减少不良事件，剂量调整可参照共识来处理。

3、 呼吸系统不良事件管理

间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）/肺炎是临床医师对T-DXd比较关注的不良事件之一。T-DXd治疗相关的ILD/肺炎不良事件大部分经药物剂量调整和适当的对症治疗后均可得到恢复。T-DXd治疗晚期乳腺癌的用药至首次发生ILD 中位时间为5.5个月（1.1～20.8个月）。T-DXd给药前应充分做好患者评估及教育，在治疗过程中密切随访监测，怀疑T-DXd相关ILD时，应鉴别诊断并按管理指南处理（图4）。

图4 T-DXd相关ILD管理

展望未来：希望与挑战并存

随着突破性创新药物的不断涌现，更精准的检测和疗效评价，为晚期患者带来更好的生存甚至治愈的希望。然而，实现更高CR率、长期无疾病状态和更长生存期仍面临诸多挑战，包括患者群体的精准筛选、治疗策略的优化、成本效益的平衡、安全性管理以及新型生物标志物与成像技术的开发等。未来这些领域的突破将共同推动晚期乳腺癌治疗迈向新的高度，让更多患者重获生命的曙光。

参考文献：

[1] Wong Y, Raghavendra AS, Hatzis C, et al. Long-Term Survival of De Novo Stage IV Human Epidermal Growth Receptor 2 (HER2) Positive Breast Cancers Treated with HER2-Targeted Therapy. Oncologist. 2019;24(3):313-318. doi:10.1634/theoncologist.2018-0213

[2] Sandra M Swain, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[3] Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119. doi:10.1056/NEJMoa1113216

[4] Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023;383:p2665. Published 2023 Nov 16. doi:10.1136/bmj.p2665

[5] Xu, Binghe, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 22.3 (2021): 351-360.

[6] Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012,367(19):1783-9.

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[8] Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. Published online June 2, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03021-7.

[9] André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2196. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02709-5] [published correction appears in Lancet. 2024 Mar 9;403(10430):912. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00420-3]. Lancet. 2023;401(10390):1773-1785. doi:10.1016/S0140-6736(23)00725-0

[10] Saura C, Modi S, Krop I, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2024;35(3):302-307. doi:10.1016/j.annonc.2023.12.001

[11] Tarantino P, Curigliano G, Parsons HA, et al. Aiming at a Tailored Cure for ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):629-635.

[12] 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志,2024,46(4):304-318.