EVOLVEpro：融合AI的蛋白质优化新方法，实现百倍性能提升

EVOLVEpro：融合AI的蛋白质优化新方法，实现百倍性能提升

蛋白质工程是生物技术领域的重要分支，通过优化蛋白质序列来提升其功能或赋予新的特性。近年来，人工智能技术在这一领域的应用取得了显著进展。本文将介绍一种名为EVOLVEpro的创新方法，它结合了蛋白质语言模型（PLM）和回归模型，通过少样本主动学习实现蛋白质的快速优化。这一方法在抗体优化、CRISPR核酸酶改良、RNA聚合酶进化等任务中展现出卓越性能，为蛋白质工程领域开辟了新的可能性。

文章背景

蛋白质是生命活动的基石，其功能和序列之间的复杂关系长期以来吸引着科学家们的关注。尽管深度突变扫描等实验方法可以解析蛋白质突变的功能影响，但这些技术的应用范围局限于序列空间的一小部分。近年来，基于蛋白质语言模型（PLM）的计算方法如ESM2模型取得了一些突破。然而，这些模型在零样本预测中往往无法显著提高蛋白质活性。为了解决这一问题，研究者提出了EVOLVEpro，一个结合PLM和回归模型的少样本主动学习框架，用于蛋白质的快速优化。

实验方法

EVOLVEpro通过以下策略实现高效的蛋白质定向进化：

模型架构

EVOLVEpro的核心包括：

• 使用ESM2模型将蛋白质序列嵌入到高维潜在空间中。
• 构建一个随机森林回归器以学习嵌入向量与功能活性之间的关系。
• 在迭代回合中通过少量突变的实验数据优化模型。

主动学习流程

每轮优化：

• 模型根据预测的活性值对未测试突变排序。
• 选择高活性的突变进行实验验证。
• 将实验结果反馈至模型，进一步改进预测性能。

优化与验证

作者基于12个不同的深度突变扫描数据集优化EVOLVEpro的参数，并验证了其在抗体优化、CRISPR核酸酶改良、RNA聚合酶进化等多种任务中的性能。

结果与讨论

性能评估

• EVOLVEpro在低样本设置中取得了显著的优化效果，相较于传统方法提高了最多100倍的功能表现。
• 模型在抗体优化、基因组编辑工具和RNA生产酶的开发中展示了卓越的多目标优化能力。

抗体优化

• 对SARS-CoV-2刺突蛋白抗体进行多目标优化，包括结合亲和力和表达水平。
• 通过迭代优化，产生了结合力提高10倍的突变体，同时兼顾了可开发性。

CRISPR核酸酶优化

• 成功优化了体积更小但活性较低的Cas12f核酸酶，突变体的靶点编辑效率提高了44倍。

RNA聚合酶进化

• 优化后的T7 RNA聚合酶生成的RNA在免疫原性降低515倍的同时，其翻译效率提升57倍。

其他应用

• 包括Bxb1整合酶的活性提升以及Prime编辑器的长片段插入能力优化。

总结与展望

EVOLVEpro展示了人工智能在蛋白质工程中的巨大潜力，其模块化设计可适配多种蛋白质特性优化任务。未来的发展方向可能包括：

• 结合生成式PLM进行端到端的设计与优化。
• 将物理化学模型整合到现有框架中，以进一步提高预测精度。
• 扩展到更多复杂多目标任务，推动生物技术的前沿探索。