PROTAC技术引领癌症治疗新突破：从原理到临床应用

PROTAC技术引领癌症治疗新突破：从原理到临床应用

近年来，癌症治疗领域迎来了一项革命性技术——靶向蛋白降解（TPD）技术，其中PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技术因其独特的作用机制和显著的治疗潜力而备受关注。这一技术通过小分子嵌合体同时招募靶标蛋白和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的多泛素化进而被蛋白酶体降解，从而实现对致病蛋白的精准清除。这一机制与传统的靶向治疗药物（如激酶抑制剂）相比，具有靶点范围更广、药物活性更高、不易产生耐药性等优势。

PROTAC技术的核心在于设计一种双功能分子，一端能够识别并结合目标蛋白，另一端则招募E3泛素连接酶。当PROTAC分子将目标蛋白和E3泛素连接酶拉近时，E3泛素连接酶会将泛素分子标记到目标蛋白上，这一标记信号随后引导蛋白酶体识别并降解目标蛋白。这种机制使得PROTAC技术能够克服传统小分子抑制剂的局限性，实现对致病蛋白的精准清除。

PROTAC技术在多种癌症治疗中展现出巨大潜力，以下是一些代表性案例：

血液恶性肿瘤和小细胞肺癌

复旦大学研究团队开发的SIAIS361034是一种针对BCL-XL的PROTAC药物。BCL-XL是一种在多种血液和实体肿瘤中过度表达的抗凋亡蛋白，与肿瘤细胞对化疗的耐药性密切相关。SIAIS361034能够选择性地将BCL-XL引导至cereblon（CRBN）E3连接酶，从而促使BCL-XL发生降解。在动物实验中，SIAIS361034治疗组的肿瘤生长受到了显著抑制，肿瘤生长抑制率（TGI）达到了96.1%，并且在实验过程中没有出现严重的毒性反应。

ER阳性乳腺癌

海创药业的PROTAC分子HP568获得中美两地临床试验批准，用于治疗ER阳性乳腺癌。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性、人类表皮生长因2阴性乳腺癌（ER+/HER2-乳腺癌）为最常见的亚型。HP568通过特异性催化ERα发生蛋白酶体依赖的快速降解发挥其抗增殖活性，对ERα野生型（wild-type, WT）蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。体内小鼠模型中HP568能剂量依赖地抑制小鼠原位移植瘤生长，药物安全性良好。

前列腺癌

工研院开发的ITRI-148是台湾第一款针对前列腺癌的口服PROTAC新药。前列腺癌主要与雄激素受体(AR)有关，临床常采用手术及荷尔蒙疗法，但治疗一段时间后会产生抗药性，导致癌细胞复发甚至扩散。ITRI-148能够抑制癌细胞，可取代化疗及现行用药物，适用带有雄激素受体(AR)的前列腺癌及抗药性病患。研究团队在荷尔蒙疗法后癌复发之动物模式证实，候选药物ITRI-148可完全抑制去势抗性的癌肿瘤生长，尤其在AR-V7动物模式也验证具有抑制肿瘤生长效果，药效更优于现上市药物及临床竞品。

与传统靶向治疗相比，PROTAC技术具有以下显著优势：

• 靶点范围更广：PROTAC技术可以靶向传统小分子抑制剂难以靶向的“不可成药”蛋白，极大地扩展了可成药蛋白靶点的范围。

• 药物活性更高：PROTAC药物可以催化量对POI进行降解，在所结合的POI降解后TPD药物可再次结合另外的POI并诱导泛素化，因此降解剂和POI之间所需的结合亲和力理论上可以显着低于小分子抑制剂所需的亲和力，此外，POI浓度会随着时间推移而降低，药物疗效则可随时间积累，因此患者可用较低的日剂量来长期给药以产生更持久的疗效，增加了该类药物的安全性。

• 不易产生耐药性：PROTAC药物通过降解目标蛋白来发挥作用，即使在发生配体结合域突变的患者中也能保持疗效，降低了耐药性产生的可能性。

• 组织选择性：E3连接酶在组织中可能具有表达差异性，可为PROTAC分子提供POI配体之外的额外选择性，带来更佳的安全性。例如，E3连接酶在血小板是低表达的，而在肿瘤细胞中是正常或高表达的，基于此，Dialectic Therapeutics的研究者们便开发了组织选择性的Bcl-XL降解剂DT2216，在杀伤肿瘤细胞的同时，可以避免产生维奈克拉等BCL抑制剂的血小板减少副作用。

尽管PROTAC技术展现出巨大的治疗潜力，但仍面临一些挑战：

• 药物递送：如何将PROTAC分子有效递送到目标组织和细胞中仍是一个技术难题。

• E3连接酶的选择性：目前可用的E3连接酶种类有限，限制了PROTAC药物的设计空间。

• 临床试验进展：虽然已有多个PROTAC分子进入临床试验阶段，但距离大规模临床应用仍需更多时间和数据支持。

尽管面临挑战，PROTAC技术的前景依然十分广阔。随着研究的深入和技术的不断优化，这一突破性技术有望为癌症患者带来更多希望，成为未来癌症治疗的重要工具。