张文宏教授：慢性乙型肝炎功能性治愈理念及治疗探索

张文宏教授：慢性乙型肝炎功能性治愈理念及治疗探索

2024年11月21日 - 23日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十八次感染病学学术会议”在湖南长沙隆重召开。复旦大学附属华山医院张文宏教授在会议上进行了有关“慢性乙型肝炎功能性治愈理念及治疗探索”的专题报告。

功能性治愈的定义与研究进展

功能性治愈是当前慢乙肝治疗的理想目标，其最新定义为：停止治疗后24周，维持HBsAg < 最低检测下限（LLOD），无论是否伴有抗-HBs的产生，且HBV DNA < LLOD。

一项新加坡的荟萃分析表明，核苷（酸）类似物（NAs）停药后，亚洲人相较于白种人更难获得HBsAg清除，并且亚洲人与白种人停用NA的HBsAg临界值不同。相比于NAs停药时HBsAg < 100 IU/mL的亚洲患者，HBsAg < 1000 IU/mL的患者HBsAg清除率更低。停药时的qHBsAg临界值、种族和随访时间可预测HBsAg清除，但对于病毒学复发和生化学复发并非如此，因此应谨慎考虑NAs停药。

现有治疗方案的效果

已有大量的研究就HBsAg清除开展了一系列探索，PEG IFNα治疗的真实世界数据表明，HBsAg低水平的HBV感染者可受益于RGT策略，且基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。在基线HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者中，HBsAg清除率可高达65.6%。

“绿洲”项目基于来自中国的大规模真实世界数据，旨在评估聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗对具有不同抗病毒治疗史和基线HBsAg水平的慢乙肝患者在功能性治愈和肝癌风险降低方面的效果。项目阶段性数据显示，在基线HBsAg ≤ 1500 IU/mL的患者中，无论治疗史如何，无论是PEG IFNα单药治疗还是PEG IFNα + NA联合治疗，基于PEG IFNα治疗48周时患者的HBsAg清除率都很高（单药：28.0% - 33.3%；联合：18.1% - 28.6%）。在基线HBsAg > 1500 IU/mL的患者中，通过基于PEG IFNα的治疗后可以显著降低HBsAg水平，但治疗48周的HBsAg清除率较低。

新药研发进展

目前，进入Ⅲ期临床试验的乙肝新药仅有3项：Bepirovirsen、Morphothiadin、NASVAC（中国退出研究）。Bepirovirsen是其中唯一一个以功能性治愈为主要研究终点的药物。

Bepirovirsen Ⅱb期B-Clear研究：纳入的核苷经治患者中有72%的患者HBsAg ≥ 1000 IU/mL，而在初治患者中有83%。在治疗结束时，分别有26%和29%的患者获得HBsAg清除，但治疗结束后随访24周降至10%以内，复发率较高。Bepirovirsen目前已启动以基线HBsAg ≤ 3000 IU/mL患者实现功能性治愈的比例为主要终点的Ⅲ期临床试验。预计单独使用Bepirovirsen治疗可能无法获得较高的功能性治愈率，但作为快速降低HBsAg的药物，或许可以成为联合治疗的基石。

联合治疗策略

实现功能性治愈的目标需要满足：完全抑制HBV DNA复制、抑制cccDNA和整合HBV DNA产生的HBsAg、恢复宿主固有免疫和整合HBV DNA特异性免疫。联合治疗策略：抑制复制±降低抗原±刺激免疫。目前以ASO和siRNA为核心的联合治疗方案共有5项进入临床Ⅱ期研究阶段。

Bepirovirsen和Dap/tom（siRNA）将开展联合治疗探索—— B-UNITED，旨在评估Bepirovirsen和两种不同剂量Dap/tom的序贯用药在NA经治慢乙肝患者中的安全性和有效性，主要研究终点是实现功能性治愈的受试者人数。

PBGENE-HBV是进入临床阶段的首个靶向HBV的体内基因编辑疗法，旨在通过消除cccDNA，同时灭活整合在肝细胞中的HBV DNA，从而实现持久HBsAg清除和功能性治愈，目前已启动Ⅰ期临床项目，但该药物仍处于较早期阶段。

总结

功能性治愈是慢乙肝治疗的理想目标，其最新定义为停药24周后维持HBV DNA阴性和HBsAg清除。功能性治愈为终点的新药研究进展中，ASO类药物是首个进入Ⅲ期临床试验的药物。Bepirovirson Ⅲ期研究立足功能性治愈进行设计，期待更多研究结果出炉。围绕基石药物开展的联合治疗是功能性治愈的探索方向，初步结果显示某些联合方案能进一步提高HBsAg清除率，拓宽治疗人群，期待探索更多更有效的联合治疗方案。

本文原文来自medsci.cn