中科院揭秘长寿蛋白：如何调控染色质结构延缓衰老

中科院揭秘长寿蛋白：如何调控染色质结构延缓衰老

近日，中国科学院动物研究所曲静研究组与刘光慧研究组，联合北京基因组研究所张维绮课题组，在《发育细胞》杂志上发表了一项关于sirtuin长寿蛋白家族的新研究。他们揭示了sirtuin蛋白如何通过调控染色质三维结构来控制人类干细胞的衰老过程，发现了关键的胎盘特异性基因PAPPA在其中扮演的角色。这项突破性进展不仅深化了我们对人类衰老机制的理解，还为未来的抗衰老治疗提供了新的方向和可能。

Sirtuin蛋白是一类从古细菌到人类高度保守的去乙酰化酶。它们的酶活依赖辅酶因子β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），是通过热量限制延缓衰老策略的重要靶点，在多个物种中发挥着寿命调控的相关功能，因此被称为“长寿蛋白家族”。人类sirtuin家族包括7个成员（SIRT1-7），虽然它们都具有NAD+结合和相对保守的催化结构域，但在细胞中的定位和活力却各不相同。

为了深入理解sirtuin蛋白在人类衰老中的作用，研究团队运用基因组靶向编辑技术，获得了SIRT1-7分别敲除的人类胚胎干细胞，并将其定向分化为间充质干细胞。实验结果显示，任何一个sirtuin成员的缺失都会导致细胞加速衰老。

进一步的研究发现，sirtuin蛋白通过调控染色质三维结构来影响细胞衰老。具体来说，sirtuin蛋白的缺失会导致特定染色质区域出现激活型增强子状态的扩增，这些区域被称为“sirtuin缺失敏感的基因组区域（SDSR）”。增强子活性的增加会重新建立染色质局部接触，导致增强子-启动子染色质环强度增加，从而诱导一系列基因表达。

在这一系列复杂的调控机制中，研究团队发现了一个关键的靶基因——胎盘特异性基因PAPPA。PAPPA在SIRT1-7分别缺失后均出现上调表达，其异位表达介导了sirtuin蛋白缺失所致的促衰老效应。进一步研究表明，PAPPA的表达上调是多种类型人类细胞衰老的“共性驱动力”。此外，老年人血浆中PAPPA的蛋白水平显著高于年轻人，提示其可作为度量人类衰老的潜在生物标志物。

这一发现不仅揭示了sirtuin蛋白家族调控人类干细胞衰老的全新分子机制，还为评估和干预衰老提供了新的线索和思路。未来，针对PAPPA基因的调控可能成为抗衰老治疗的新方向，而PAPPA蛋白水平的检测则有望成为评估人类衰老状态的重要指标。

中国科学院动物研究所曲静研究员、刘光慧研究员，以及北京基因组研究所张维绮研究员为该论文的共同通讯作者。这一研究成果不仅深化了我们对人类衰老机制的理解，更为开发新型抗衰老策略提供了重要的科学依据。