华中科大团队发现HDL-C超70mg/dL心血管保护效果不再提升
华中科大团队发现HDL-C超70mg/dL心血管保护效果不再提升
华中科技大学公共卫生学院学者在《Metabolism-clinical and Experimental》（一区，IF=9.8）发表题为"Nonlinear relationship between high-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: an observational and Mendelian randomization analysis"的研究论文，采用创新的非线性孟德尔随机化方法，揭示了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与心血管疾病（CVD）之间的非线性关系。
研究背景与目的
临床试验和孟德尔随机化（MR）研究表明，HDL-C对CVD风险的影响可能被忽视了非线性因果关系。本研究旨在探讨循环HDL-C浓度与CVD之间的剂量反应关系，采用观察性和MR框架进行分析。
研究方法
研究纳入了348,636名欧洲血统的受试者，遗传数据来自英国生物样本库（UK Biobank，UKB），并从全球脂质遗传学联盟（Global Lipids Genetics Consortium，GLGC）获得了欧洲人HDL-C的全基因组关联摘要数据。在UKB进行了观察性分析，并结合了UKB的CVD和GLGC的脂质遗传数据进行分层MR分析。
主要研究结果
- 基线特征
共纳入348,636名符合条件的来自UKB的受试者，中位（IQR）年龄为58岁（51，63），161660名（46.4%）参与者为男性。与没有CVD事件的参与者相比，患有CVD的参与者特征为老年人、男性、社会经济贫困、现在或以前吸烟、不经常饮酒、不运动，并且饮食更健康、BMI和TG水平更高、HDL-C和LDL-C水平更低，患有高血压、糖尿病，使用降脂药物以及父母有CVD病史。
- 观察性分析
观察性分析显示HDL-C与CVD呈L型关联，当HDL-C水平超过70 mg/dL时，风险不会进一步降低。在相对较低的水平（HDL-C＜70 mg/dL）下，经过多变量调整后，较高的HDL-C浓度与较低的CVD风险显著相关。相反，当HDL-C浓度高于70 mg/dL时，存在平台效应，没有观察到CVD风险的进一步降低。
- 非线性MR分析
非线性MR结果显示，HDL-C与CVD、CHD和中风风险呈L型关联。在相对较低的HDL-C水平下，随着HDL-C浓度的增加，CVD的风险似乎显著降低；而在较高的HDL-C浓度下，CVD的风险则显著降低。
- 分层MVMR分析
通过对LDL-C和TG的多效性效应的调整，分层多变量MR（MVMR）结果显示，在HDL-C < 50 mg/分层中，HDL-C与CVD（OR每单位增加0.86、95 % CI、0.79–0.94）、冠心病（OR每单位增加0.85、95 % CI、0.77–0.94）和中风（每单位增加0.85、95 % CI、0.75–0.96）呈显著负相关。相比之下，在任何其他与HDL-C浓度较高的地层中，都没有观察到显著的关联。
统计学方法
限制性立方样条图与Cox比例风险回归模型
联合使用限制性立方样条（RCS）与Cox比例风险回归模型揭示HDL-C与CVD的表型关联的形状。分数多项式法
使用分数多项式模型，构建遗传预测的HDL-C和CVD之间的关联曲线。非线性MR
采用非线性MR可视化HDL-C与CVD、CHD和中风的遗传相关情况，但没有解释其效应大小。逆方差加权（IVW）方法
采用逆方差加权（IVW）方法作为主要方法，对GLGC获得的脂质和UKB计算的CVD的SNPs梳理效应大小进行MVMR。
敏感性分析
研究进行了几项敏感性分析，以检验分层MVMR中结果的稳健性。Benjamini-Hochberg法
采用Benjamini-Hochberg方法计算错误发现率（FDR），以解决由于多重检验导致的第1类错误膨胀，FDR调整后的P值<为0.05被认为具有统计学意义。统计方法
所有分析均在R版本4.2.1中进行。Mr分析使用R软件包nlmr、TwoSampleMR、MVMR和MendelianRandomization。
结论与意义
研究结果表明，低水平的HDL-C与CVD风险之间存在潜在的因果负相关。这些发现加深了我们对高密度脂蛋白作为心血管疾病预防和治疗潜在靶点作用的认识。本研究采用非线性孟德尔随机化方法，创新性地揭示了HDL-C与CVD之间的非线性关系，为心血管疾病的研究提供了新的视角和思路。