Cell发文！郁金泰团队与合作者绘制人类健康与疾病蛋白质组图谱

Cell发文！郁金泰团队与合作者绘制人类健康与疾病蛋白质组图谱

近日，复旦大学附属华山医院郁金泰、毛颖团队与复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜、冯建峰团队合作，在《细胞》（Cell）杂志在线发表题为“Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults”的研究论文。这项研究全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱，并结合人工智能大数据分析方法构建了疾病诊断预测模型以及发现了26个药物治疗新靶点，为精准医学的实施提供了重要科学依据。

文章概览

本研究全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱，并结合人工智能大数据分析方法构建了疾病诊断预测模型以及发现了26个药物治疗新靶点，为精准医学的实施提供了重要科学依据。

选题背景

基于基因组学的精准医学研究已取得初步成效，但基因转录和翻译过程的复杂性阻碍了因果基因的识别，进而限制了精准医学的发展。蛋白质能够直接反映人体的生物过程和病理变化，是理解疾病机制和开发新疗法的关键。

郁金泰教授和程炜教授多学科融合交叉团队敏锐觉察到蛋白质组学研究对阿尔茨海默病（AD）预防、诊断和治疗的意义，先后通过血浆及脑脊液蛋白质组学研究发现了AD诊断生物标志物，联合诊断精度高达98.7%。系列成果早期发表在Nature Human Behaviour、Nature Aging等期刊，并受到Nature主刊的高度评价。

在前期蛋白质组学研究的基础上，团队发现，尚缺乏全面的健康与疾病蛋白质组图谱，而这引出了许多尚未解决的问题。例如，前期所发现的AD相关蛋白质是否特异性地与AD相关，抑或同时与其他疾病有关联？这些蛋白对理解疾病的病理生理机制有何贡献，是否能够促进对人类疾病的生物学分类？血浆蛋白对人类疾病的预测诊断效能如何，是否能作为疾病的潜在治疗靶点？回答这些问题是极大的挑战，人类健康与疾病表型的复杂性使得数据的处理和分析十分棘手，且高维蛋白质组学数据间的作用关系使得建立关联以及预测诊断模型更为困难。

研究内容

为了解决上述关键科学问题，该研究通过深入分析53,026名个体的血浆蛋白质组数据，纳入了2,920种血浆蛋白质与406种既往患病、660种随访新发疾病以及986种健康相关特征，跨越了14.8年的中位随访期，揭示了168,100个蛋白质-疾病关联和554,488个蛋白质-表型关联。研究中发现超过650种蛋白质与至少50种疾病存在联系，而超过1000种蛋白质表现出性别和年龄的异质性，这些发现深化了对疾病间共享和特异分子机制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差异。

人类健康与疾病血浆蛋白质组图谱

血浆高通量测序蛋白质数据存在复杂交互作用，往往难以单独处理，而人工智能算法，能够高效提取关键特征，构建精确预测/诊断模型。团队利用机器学习等人工智能大数据分析技术，识别出了具有潜在诊断和预测价值的生物标志物，发现基于蛋白质的模型在183种疾病中的AUC值超过0.80，明显优于基于人口统计学的模型，将有助于提高疾病的早期诊断率。同时， GDF15和EDA2R蛋白在预测和诊断多个疾病中均表现出良好的性能，具有广泛的临床应用潜力。最后，通过对MR发现的具有潜在因果关联的蛋白质-疾病进行药物靶点分析和安全性评估，本研究提供了对25个已知靶点的37种潜在药物重新利用机会，确立了26个具有治疗潜力且安全性良好的新靶点，为新药开发提供了重要线索。

为了进一步推动科学研究和精准医疗的发展，本研究建立了一个可开放访问的蛋白质组-表型组资源数据库Proteome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/）。这个数据库不仅有助于科学家们更好地理解疾病的生物学机制，还将加速疾病生物标志物、预测诊断模型和治疗靶点的开发，为精准医学的实施提供强有力的支持。

研究意义及展望

这项研究绘制的人类健康与疾病蛋白质组图谱揭示了血浆蛋白在疾病诊断、预测和治疗中的潜在应用价值。研究为临床实践提供了科学依据，有助于疾病的早期检测、精准分层和个性化治疗。未来，基于这一开放获取的蛋白质组学图谱，研究人员将能够更深入地探索疾病发病机制，推动生物标志物和预测/诊断模型开发，并探寻全新治疗靶点，为精准医学发展奠定了基础。