TCR复合物测序与多组学模型双突破，肺癌早期筛查获重大进展

TCR复合物测序与多组学模型双突破，肺癌早期筛查获重大进展

在2024年世界肺癌大会上，科学家们展示了最新的肺癌筛查技术，包括液体活检、生物标志物组合及多组学深度学习模型的应用。这些技术不仅提高了早期肺癌的检测灵敏度和准确性，还为临床实践及科研方向开辟了新的道路。

液体活检是近年来癌症筛查领域的重要进展，但传统的基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的方法在早期癌症检测中存在灵敏度不足的问题。为了解决这一难题，研究人员将目光投向了人体的免疫系统，特别是T细胞对肿瘤的特异性识别能力。

研究发现，在错误发现率（FDR）≤ 0.10的条件下鉴定出的197个癌症相关TCR复合物功能单元（RFU）中，有110个RFU在肺癌样本中富集。进一步分析显示，TCR RFU癌症评分在预测癌症状态方面表现出色，其ROC曲线下面积（AUC）达到0.70，尤其在对I期肺癌的预测中，AUC值更是高达0.71，明显优于II~IV期肺癌（0.64）。

当TCR RFU与ctDNA及肺癌相关蛋白质生物标志物联合应用时，其在I期肺癌检测中的灵敏度得到了显著提升，在维持90%目标特异性水平下，灵敏度增幅约20%。这一联合检测策略并未显著提高晚期（II~IV期）肺癌的灵敏度，这从侧面反映了现有血浆分析物在晚期肺癌检测中的强大性能。

面对不确定性肺部病变（IPL）管理的挑战，研究者们开发了一种创新的多组学深度学习模型RadmC，旨在实现肺癌的快速识别与良性病变的准确区分，同时减少不必要的侵入性活检。

该模型基于来自5个临床中心的1236例IPL患者的循环游离DNA（cfDNA）样本和CT图像，融合了放射组学和表观基因组学等多维度信息。通过严格的评估指标，包括AUC、灵敏度、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和准确性，RadmC展现出了优异的诊断性能。在内部和外部验证队列中，其AUC值分别高达0.908和0.897，显著优于单一组学模型。

在灵敏度（0.823和0.864）、特异度（0.870和0.822）、阳性预测值（PPV）（0.951和0.938）、阴性预测值（NPV）（0.615和0.661）和准确度（0.834和0.854）等关键指标上，RadmC也均保持最佳状态。这一成果不仅为肺癌的早期诊断提供了一种更为准确、稳健的方法，还为IPL的临床管理提供了重要的决策支持。

在今年WCLC上，一项关于4种蛋白质生物标志物组合（4MP）在多中心国家肺癌筛查试验（NLST）中评估肺癌风险性能的研究结果显示，4MP可能是肺癌筛查的有效辅助手段，在识别高风险肺癌患者，特别是在预测下一年将发展为晚期肺癌患者方面展现出显著优势。

该研究采用嵌套病例对照设计，对NLST中的血浆样本进行了4MP评估，两个队列分别由675份CT扫描无可疑发现的样本和715份筛查发现肺结节的样本组成。

结果显示，在CT扫描阴性的队列中，4MP对于最终确诊为II期或以上肺癌的患者表现出良好的预测性能（AUC=0.67），且对于所有晚期（III期及以上）肺癌患者及抽血后1年内确诊的肺癌患者，其预测性能更为优异（AUC均为0.71和0.71）。这一发现为临床随访策略的制定提供了重要依据，有助于识别并密切监测高风险肺癌患者。

中国泛癌种早筛早诊队列PANDA研究项目是全球首个覆盖DNA、RNA和蛋白质全维度以实现液体活检泛癌种筛查和早期诊断的突破式创新。研究通过对血浆游离DNA、RNA和蛋白质的大规模鉴定，发现具备高诊断性能的癌症诊断标志物，结合大数据挖掘和机器学习，开发能够早期诊断中国高发癌症的检测技术和算法。

PANDA项目主要研究者由乔杰院士担任，以北京大学医学部作为牵头单位，联合其附属10家三甲医院，通过大队列人群研究以验证基于多组学分子标志物的液体活检泛癌种早筛早诊技术，覆盖包括肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌等超过20种中国高发癌症。

诺辉健康计划用6年时间完成PANDA项目，纳入5万名受试者。研究计划分为4个阶段性研究：首期算法模型建立阶段（PANDA-1）回顾性入组7500人；模型优化定型阶段（PANDA-2）回顾性入组5000人；模型独立验证阶段（PANDA-3）前瞻性入组1.75万人；真实世界队列研究阶段（PANDA-4）入组2万人。

随着科技的进步和研究的深入，肺癌早期诊断技术正不断取得突破性进展。循环TCR复合物和多组学深度学习模型RadmC等创新检测技术的出现，为肺癌的早期发现提供了更为精准、有效的手段。未来，随着这些技术的不断优化和完善，我们有理由相信，肺癌的防控将迈入一个全新的时代，为更多患者带来希望。