药物所陈晓光课题组和胡海宇课题组在绿原酸靶标发现和抗肿瘤作用机制研究取得新进展

创作时间:

2025-01-21 17:08:59

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@小白创作中心

药物所陈晓光课题组和胡海宇课题组在绿原酸靶标发现和抗肿瘤作用机制研究取得新进展

近日，中国医学科学院药物研究所陈晓光团队和胡海宇团队在药学权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B发表重要研究成果，揭示了绿原酸（CGA）的关键作用靶点——线粒体乙酰辅酶A乙酰基转移酶1（ACAT1），并深入解析了其抗肿瘤作用机制。

近日（2024年7月6日），中国医学科学院药物研究所药理室陈晓光团队和合成室胡海宇团队在药学权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B正式刊登（在线）发表了题为“Target fishing and mechanistic insights of the natural anticancer drug candidate chlorogenic acid”的研究论文，该研究通过开发绿原酸（CGA）光亲和探针结合前沿的化学生物学技术，深入揭示了线粒体乙酰辅酶A乙酰基转移酶1（ACAT1）作为CGA关键靶蛋白的重要角色。研究团队综合运用了组学、分子生物学、细胞生物学和结构生物学等多学科技术手段，对CGA与ACAT1的相互作用机制进行了全面而系统地研究，为CGA在癌症治疗领域的临床应用奠定了理论与实验基础。

天然产物绿原酸因其显著的生物活性和多样的药理作用，已成为科学研究的热点1。四川九章生物科技有限公司研发的抗肿瘤1类新药——注射用绿原酸，已在首都医科大学附属北京世纪坛医院完成了针对晚期恶性脑胶质瘤的I期临床研究，研究结果显示绿原酸具有良好的抗肿瘤疗效和安全性2。目前，绿原酸正在由首都医科大学附属北京天坛医院牵头开展治疗晚期恶性脑胶质瘤的Ⅱ/III期多中心临床研究。尽管绿原酸在癌症治疗领域展现出巨大的潜力，其直接作用靶点及抗癌机制尚未完全明晰。大约十年前，中国医学科学院药物研究所与四川九章生物科技有限公司签订了合作协议，在蒋建东院士与陈晓光研究员的带领下，研究团队对绿原酸的作用机理展开了深入且系统的研究。

在前期工作中，我们发现绿原酸（CGA）具备作为双光子荧光探针的独特功能，能够特异性检测且活体成像线粒体中的超氧阴离子（O2•-）。CGA与线粒体O2•-特异性反应生成CGA-SQ•，这一过程伴随着强烈的双光子荧光信号的产生，使CGA成为一种高效的工具，能够实时、无创地监测肿瘤细胞和组织中线粒体O2•-的活性水平。进一步的研究揭示了CGA的抗肿瘤机制：它不仅能够有效降低线粒体中的O2•-水平，还通过调控AMPK活性（降低其磷酸化水平）以及促进肿瘤代谢的重编程（即由糖酵解向氧化磷酸化的能量代谢方式转变），从而实现其抗肿瘤作用3。这些前期研究成果为我们后续聚焦于线粒体与肿瘤代谢领域，深入探索CGA的直接作用靶点提供了宝贵的线索与研究方向。

为探究CGA的直接作用靶标，陈晓光团队和胡海宇团队合作，创新性地开发了一种双功能光亲和探针PAL-CGA，借助化学生物学技术，成功揭示了线粒体中的ACAT1是CGA的关键靶蛋白之一。研究团队利用表面等离子共振、等温滴定量热法及冷冻电镜等多种技术手段，对CGA与ACAT1之间的直接相互作用进行了详尽地分析。值得注意的是，CGA以一种非共价变构抑制剂形式，特异性地结合在ACAT1的A401区域，有效抑制了ACAT1的407位的酪氨酸磷酸化激活作用，同时保持了其四聚体结构的完整性。这与现有的ACAT1共价抑制剂存在显著的作用机制差异。进一步研究表明，ACAT1在CGA抑制肿瘤生长的过程中扮演着至关重要的角色。当肿瘤细胞中的ACAT1表达被抑制时，CGA几乎丧失了其体内外抗肿瘤活性，这充分证明了ACAT1是CGA作用机制中的核心靶点之一。在作用机制上，CGA通过靶向ACAT1，进一步影响其下游丙酮酸脱氢酶的活性，从而触发了肿瘤细胞代谢方式的重编程。