吡咯替尼联合曲妥珠单抗：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新选择

吡咯替尼联合曲妥珠单抗：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新选择

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，这类肿瘤具有侵袭性强、预后差的特点。近年来，随着靶向治疗的发展，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展。其中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的方案在新辅助治疗中展现出令人鼓舞的疗效，为患者带来了新的希望。

HER2（人表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，其特点是肿瘤细胞表面HER2蛋白过度表达或基因扩增。这种异常激活的HER2信号通路会促进细胞增殖、抵抗凋亡，并增加细胞运动性和新血管生成，从而导致更具侵袭性的恶性肿瘤。

在过去的几十年里，针对HER2的靶向治疗彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。其中，曲妥珠单抗作为首个获批的HER2靶向药物，开创了HER2阳性乳腺癌治疗的新纪元。然而，即使在曲妥珠单抗时代，仍有相当一部分患者面临疾病进展或复发的风险。因此，探索更有效的治疗方案一直是临床研究的重点。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆的泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，能够同时靶向EGFR（表皮生长因子受体）和HER2，以及HER4。其不可逆的结合特性可以持续抑制HER信号通路，维持抗肿瘤活性。而曲妥珠单抗则是针对HER2的单克隆抗体，通过与HER2受体结合，阻断信号传导并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。

两种药物的联合使用可以实现对HER2信号通路的双重阻断，从而产生协同效应。这种大小分子联合方案不仅能够更全面地抑制HER2信号传导，还能克服单一药物治疗时可能出现的耐药性问题。

PHILA研究是一项在中国40个中心进行的随机、双盲、多中心、Ⅲ期试验，旨在评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗中的疗效和安全性。研究共入组590例未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，按1∶1的比例随机分组，分别接受吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗。

研究结果显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛组的中位无进展生存期显著长于安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛组（24.3个月 vs. 10.4个月，HR=0.41，95%CI 0.320.53，单侧P<0.001）。客观缓解率也显著提高（83% vs. 71%，率差为12.2%，95%CI 5.4%18.9%）。此外，吡咯替尼组的中位缓解持续时间为25.9个月，而安慰剂组为9.5个月。

基于这一突破性研究成果，2023年4月，中国国家药品监督管理局批准了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案。

新辅助治疗在乳腺癌综合治疗中发挥着重要作用，尤其对于局部晚期或有保乳需求的患者。新辅助治疗不仅可以缩小肿瘤体积，提高手术切除率，还能在术前评估治疗效果，为后续治疗提供指导。

对于HER2阳性乳腺癌患者，新辅助治疗的目标是实现病理完全缓解（pCR），即手术时在原发灶和腋窝淋巴结中均未发现浸润性癌细胞。多项研究表明，达到pCR的患者具有更好的长期预后。

吡咯替尼联合曲妥珠单抗的方案在新辅助治疗中的应用前景广阔。这种强效的双重HER2阻断策略有望进一步提高pCR率，为患者带来更多获益。同时，新辅助治疗期间可以通过影像学和生物标志物监测治疗反应，及时调整治疗方案。

尽管吡咯替尼联合曲妥珠单抗的方案在HER2阳性乳腺癌治疗中展现出显著疗效，但仍有许多问题值得进一步探讨。例如，如何优化治疗方案以提高疗效并减少副作用？如何通过生物标志物精准筛选最可能获益的患者群体？新辅助治疗后的肿瘤退缩模式（TSP）能否为治疗决策提供更多信息？

此外，随着精准医疗的发展，联合免疫治疗、内分泌治疗等多模式治疗策略也可能为HER2阳性乳腺癌患者带来更多希望。未来，通过不断深入的研究和临床实践，我们有望进一步改善HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果和生活质量。

总之，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的方案为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的治疗选择。这一创新性治疗策略不仅在临床试验中展现出卓越的疗效，还为新辅助治疗提供了新的可能性。随着研究的深入，我们有理由相信，这种联合治疗方案将在未来乳腺癌治疗中发挥越来越重要的作用。