1名患者肿瘤完全消失，已4年未复发！CAR-T疗法治疗实体瘤取得重大进展
1名患者肿瘤完全消失，已4年未复发！CAR-T疗法治疗实体瘤取得重大进展
斯坦福大学医学院在CAR-T疗法治疗实体瘤领域取得重大突破。研究团队针对弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）开展的临床试验显示，11名患者中9名有效，其中1名患者肿瘤完全消失且4年未复发。
- 11名患者中，9名患者治疗后起效。
- 4名患者的肿瘤显著缩小，分别缩小了52%、54%、91%和100%。
- 1名患者的肿瘤完全消失，至今已4年未复发。
- 该疗法还显著改善了患者的疾病症状，主要是神经功能相关症状，例如一些患者重新获得了行走能力，一些患者逆转了大小便失禁、瘫痪或神经病理性疼痛等症状。
这项试验标志着CAR-T细胞疗法首次针对实体瘤取得了巨大成功，为患有致命脑部和脊髓肿瘤的儿童患者带来了希望。
关于弥漫性内生型桥脑胶质瘤
弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）是一种起源于脑干桥脑区域的高侵袭性胶质瘤。桥脑控制着多种重要的生命功能，如呼吸、心跳、吞咽、运动和感觉，因此该区域的肿瘤非常难以治疗。
DIPG主要发生在儿童中，尤其是5到10岁的儿童。主要具有以下特点：
- 弥漫性：肿瘤细胞扩散性生长，与周围健康的脑组织混合，难以通过手术切除。
- 高侵袭性：肿瘤通常生长迅速，患者的病情可能会迅速恶化。
由于肿瘤位于脑干，DIPG的症状涉及多种神经功能障碍：
- 面部瘫痪：如单侧眼睛或嘴部运动异常。
- 运动问题：步态不稳、肢体无力。
- 吞咽困难：可能引发呛咳甚至窒息。
- 视力问题：如复视或眼球运动受限。
- 头痛和呕吐：由于颅内压力增加引起。
随着肿瘤的进展，患者会出现严重的残疾，包括失去行走、微笑、吞咽、听觉和语言等能力；脊髓损伤还可能导致严重的神经病理性疼痛（如剧烈或烧灼样疼痛），以及瘫痪、感觉丧失和大小便失禁等。
由于肿瘤位置特殊且弥漫性生长，DIPG通常无法手术切除。化疗针对DIPG也并无显著疗效。目前DIPG的治疗方法十分有限，患者的预后极差。放疗是目前仅有的能提供短期缓解的方法，能暂时缓解症状并延长患者的生存期。然而，放疗效果通常会在几个月内逐渐减弱。
DIPG属于弥漫性中线胶质瘤（DMG）的一种亚型，患者自诊断起的平均生存期仅为11个月，5年生存率不到1%。
来源：斯坦福大学医学院官网
在这一令人绝望的背景下，斯坦福大学的医学团队，将目光投向了CAR-T疗法。
研究详情
自2017年起，CAR-T细胞疗法已获批治疗血液癌症，但在治疗实体瘤方面一直没有显著进展。在这项新研究中，研究团队找到了针对性的靶点，研究人员发现DIPG和其他弥漫性中线胶质瘤的肿瘤细胞会产生大量被称为GD2的表面标志物。这一标志物还存在于少数其他癌症中。
斯坦福大学医学院儿科神经肿瘤学教授Michelle Monje带领的研究团队，此前已经设计出了针对GD2的CAR-T细胞疗法，该疗法在动物模型实验中显示能够根除DIPG肿瘤。
此次研究报告了正在进行的人体试验中第一批患者的数据情况，共纳入了13名患者。患者的平均年龄为15岁，平均在参加试验前5个月确诊。其中10人患有DIPG，3人患有脊髓弥漫性中线胶质瘤。其中两名患者因肿瘤进展过快，未能参与试验。
因为这是第一次面向人体开展的试验，研究的主要目标是确保能为每位患者制造CAR-T细胞、确定安全剂量并监测副作用。次要目标是评估初步疗效。
治疗过程
在接受CAR-T细胞前，参与者接受了化疗，以防止免疫系统攻击这些工程化细胞。随后他们接受了静脉注射的CAR-T细胞。研究人员对其进行了免疫和神经副作用监测。
在第一次注射CAR-T细胞后，所有参与者都出现了一定程度的细胞因子释放综合征，症状包括发热和低血压，以及由于肿瘤炎症引起的暂时性神经副作用。
研究人员测试了两种CAR-T细胞剂量，发现低剂量的副作用较轻。
来源：摄图网
研究结果
11名接受CAR-T细胞的患者，9人产生了疗效，包括肿瘤体积缩小、神经功能改善或者两者兼具。这9名患者随后接受了通过脑脊液直接注入的CAR-T细胞追加剂量。通过脑脊液直接注入CAR-T细胞的副作用较少。
参与者根据疗效，每1-3个月继续接受一次CAR-T细胞注射。总体上，随着后续注射，参与者的炎症程度逐渐减轻。研究人员表示，在试验的后续阶段，将直接对患者从脑脊液注射并开始测试疗效。
研究结果表明：
- 大多数受益者不仅肿瘤体积减小，还改善了神经功能相关的症状。例如一些患者重新获得了行走能力，一些患者逆转了大小便失禁、瘫痪或神经病理性疼痛等症状。
- 在疗效最佳的4名患者中，肿瘤体积分别缩小了52%、54%、91%和100%。
- 这4名患者的平均生存时间为确诊后存活20.6个月，其中两名患者的生存时间超过30个月，而获得完全缓解（100%）的一名患者，目前仍然健康存活，他已确诊4年后未复发。
研究团队分析了所有参与者的肿瘤最大缩小率，证明获得完全缓解患者的优异反应并非偶然，未来更多患者可能会获得类似的益处，取得显著的疗效。
今年10月，该疗法获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的再生医学先进疗法认定（RMAT）。
RMAT认定适用于再生医学疗法，例如细胞疗法。研究人员必须通过严格的甄选程序，并满足特定标准，包括提供证据证明该疗法可以改善患者的生存率，或满足针对严重或危及生命的疾病存在的其他未满足医疗需求。自2017年该计划启动以来，共有128种疗法获得RMAT认定。
这一认定使研究人员可以获得美国食品药品监督管理局（FDA）监管专家的支持，以优化和改进研究，从而使FDA的审批过程更加高效。研究团队将继续招募试验参与者，不断改进和完善研究，同时努力找寻方法，进一步降低该疗法的治疗毒性，减少副作用，使更多患者受益。
一名患者肿瘤完全消失
这名患者的治疗经历
Drew今年20岁，他是在2020年11月诊断出的弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）。当时他正在读高三，因为出现了不正常的头痛、左眼不受控制地跳动以及面部左侧出现了部分瘫痪的情况，前往医院就诊。
随着肿瘤的增长，Drew的听力、平衡感和步态都受到了影响，几乎要靠轮椅才能生活。
在一所儿童医院的神经肿瘤学家的推荐下，Drew参与了斯坦福大学的这项临床试验。
2021年6月，Drew接受了第一次CAR-T细胞输注，通过静脉注射。输注导致Drew出现了呕吐、发冷以及如平衡不佳等神经症状的暂时性恶化。
整个治疗过程很艰难，但治疗后的MRI（磁共振成像）结果显示，疗效非常好。随后Drew接受了第二次CAR-T细胞输注，这次是通过脑脊液注入细胞。治疗同样引发了一些副作用，但在之后的输注中，副作用逐渐减少。
治疗期间，Drew曾被迫休学一段时间，但他坚持在家中学习，完成学业。随着病情逐渐好转，肿瘤逐渐缩小，他重新回到了学校。虽然行走能力和平衡感还未完全恢复，但他可以借助工具在学校走动。
2022年5月，Drew按时和同学们一起毕业了，他的肿瘤也完全消失了。在确诊DIPG 19个月后，Drew的生存时间已超过了该类疾病的平均生存时间达8个月。
来源：摄图网
在毕业典礼上，Drew未借助任何行走工具，独立走上了毕业典礼的舞台。他的父母在台下喜极而泣，Drew也赢得了同学们的起立鼓掌。这一天的意义真得太深刻了。
Drew将接续接受治疗，每隔几个月接受一次CAR-T细胞输注。现如今，Drew已经是一名大三的学生了，尽管他的一些疾病症状仍然存在，例如面部左侧瘫痪，但他已经可以重新行走甚至奔跑了，他的听力和味觉也有所改善。Drew完全可以独立低生活了，去享受大学时光，而不用再专注于癌症治疗。
总结
此次CAR-T疗法在实体瘤治疗领域取得的初步突破性进展，为长期以来难以攻克的实体瘤带来了新的希望。未来，随着医学技术的不断优化和临床研究的更加深入，CAR-T疗法有望成为更多患者的有效治疗选择，为攻克实体瘤这一重大医学挑战提供全新路径。
参考文献
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08171-9