全球首个NRAS突变黑色素瘤MEK抑制剂：妥拉美替尼研发历程揭秘
全球首个NRAS突变黑色素瘤MEK抑制剂：妥拉美替尼研发历程揭秘
近日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了科州制药自主研发的1类创新药妥拉美替尼（商品名：科露平®）上市，主要用于含PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变晚期黑色素瘤患者。作为全球首个获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂，妥拉美替尼的研发历程颇具看点。
MEK抑制剂发展背景
截至当前，全球共有5款MEK抑制剂获批上市，其中妥拉美替尼是首款由中国自主研发的MEK抑制剂。其研发项目始于2009年，当时其他四款MEK抑制剂司美替尼、比美替尼、考比替尼及曲美替尼均处于临床前/临床研究阶段，尚未有MEK抑制剂获批上市。对于抑制野生型MEK蛋白激酶是否可以治疗RAS/RAF突变的癌症，当时尚无定论。
早期MEK抑制剂研发历程
最早报道的MEK抑制剂是辉瑞的PD184352，因缺乏药效而停止临床研究。随后，辉瑞基于该母核结构开发的PD325901也因副作用问题终止临床。Exelixis/Genentech在此基础上开发的考比替尼，虽然于2015年获批上市，但临床前研究显示其对hERG有明显抑制作用，存在心脏毒性风险。在一项II期临床研究中，考比替尼联合PD-1抑制剂治疗转移性结直肠癌时，因一例受试者出现心源性休克死亡而暂停招募。
2004年，美国Array公司设计了一系列结构不同的MEK抑制剂，其中AZD6244（司美替尼）被阿斯利康收购，已获批用于治疗1型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者，但在恶性肿瘤领域的探索因缺乏有效性而终止。后续开发的AZD8330因中枢神经毒性导致试验暂停。
同期开发的比美替尼于2018年获批用于治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤，但单药活性仍有待证实。首个获批的MEK抑制剂曲美替尼，临床前研究显示其PK特性有待改善，存在体内蓄积风险。
妥拉美替尼的研发突破
科州制药基于对现有化合物的总结，重新设计了一款具有全新母核结构的MEK抑制剂妥拉美替尼。临床前研究显示，妥拉美替尼具有以下优势：
- 与司美替尼和比美替尼相比，显著提高了生物活性
- 与曲美替尼相比，改善了PK特性，减少体内蓄积风险
- 与考比替尼相比，对hERG基本无抑制作用，降低了心脏毒性风险
临床研究结果
妥拉美替尼的关键II期注册研究显示其客观缓解率（ORR）可达34.7%，优于达卡巴嗪（ORR 7%）和比美替尼（ORR 15%）。在2023版CSCO黑色素瘤诊疗指南中，妥拉美替尼已作为晚期NRAS突变黑色素瘤的二线治疗的I级推荐。
来源：iCombo
妥拉美替尼首次证实了MEK抑制剂在NRAS突变肿瘤中的疗效，在MEK抑制剂发展历程中具有重要意义。