56岁HIV患者肾移植后他克莫司浓度达113μg/L，药物相互作用致毒

创作时间:

2025-01-22 04:51:54

作者:

@小白创作中心

56岁HIV患者肾移植后他克莫司浓度达113μg/L，药物相互作用致毒

HIV肾移植患者在术后出现他克莫司血药浓度异常升高，这可能与药物相互作用有关。本文通过一个具体案例，详细分析了这一现象的原因和处理方法，为临床实践提供了重要参考。

案例简介

一位56岁女性HIV肾病终末期患者因拟行肾移植入院。入院前曾接受6年的血液透析，每周3天。其他并发症包括2型糖尿病、胰腺炎、巨细胞病毒胃炎、深静脉血栓形成和高血压病史。

患者的用药包括：

抗HIV药物：阿巴卡韦、多替拉韦、利托那韦和达鲁那韦
治疗肾性贫血：促红细胞生成素
治疗高血压：厄贝沙坦(RASS抑制剂)和氨氯地平(CCB)

移植当天上午的实验室检查结果如下表1所示，符合终末期肾病患者的典型特征。

患者的免疫抑制方案为：

诱导期：巴利昔单抗诱导(20 mg qd)
免疫维持：甲泼尼龙琥珀酸钠(60 mg q12 h)+吗替麦考酚酯(360 mg qid)+他克莫司缓释剂(5 mg qd)

术后，患者出现了移植肾功能延迟恢复（DGF），进行了血液透析。

术后第3天，患者的各项检测结果如上表1所示，其中他克莫司的全血谷浓度为106 μ g/L（罗氏Elecsys Tac免疫测定），属于重度毒性浓度。由于浓度太高，该团队采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS / MS)重复检测，结果为113 μ g/L，证实他克莫司浓度确实显著升高。次日再次采用免疫法重测他克莫司血药浓度为118 μ g/L。遂停用他克莫司、利托那韦和达芦那韦。

他克莫司血药浓度监测

1. 他克莫司的药动学

他克莫司（Tac）口服吸收不完全，生物利用度可变。服药后，血药浓度达峰时间在0.5～6小时。他克莫司在血浆中与白蛋白和α-1-酸性糖蛋白高度结合，主要通过肝脏CYP3A4/5代谢成8种去甲基化代谢物，主要通过粪便排泄。他克莫司的未结合部分在肝和肠中被CYP3A4和CYP3A5代谢。此外，肝脏和肠道中的P-gp肝脏排泄增加，肠道吸收减少。

由于他克莫司与FK结合蛋白在细胞内的高度结合，其血浆浓度仅为全血浓度的2%-8%，因此在进行他克莫司TDM时，需要采用全血来进行监测。他克莫司的药代动力学变化大，治疗时间窗窄，超过治疗浓度可能有毒性，导致肾毒性、神经毒性、高血压、恶心和移植物排斥。

2. 他克莫司血药浓度的影响因素

由于全血Tac浓度受红细胞比容、血浆白蛋白浓度、患者性别和年龄等因素的影响，因此血药浓度在个体间的差异很大。其他变量包括基因型(尤其是P-gp和CYP3A4/5)、药物-药物和食物-药物相互作用、炎症状态和肝功能障碍。

3. 他克莫司血药浓度检测方法

全血Tac浓度的检测方法有免疫分析法和质谱法，其中质谱法精确性、敏感性和特异性更高，因为它们不测量代谢物，而且通常较少受到干扰物质的影响。但质谱法耗时相对较长，所以临床上常规用的是免疫分析法。

这两种方法通常都需要一个预处理步骤，用蛋白质沉淀剂(如硫酸锌)溶解细胞，并从全血中提取药物。这种预处理可以对总Tac(结合蛋白和游离蛋白)及其代谢产物进行测定。与基于质谱的方法相比，代谢物的干扰是免疫测定的一个主要问题，并导致正偏倚。此外，与质谱法相比，低血细胞比容和血浆白蛋白浓度可造成免疫分析法测定Tac的偏倚，低血细胞比容和白蛋白浓度导致Tac的未结合部分增加，从而增加其体内代谢和体外提取效率，从而增加了Tac和代谢产物。

HIV和移植

HIV感染患者接受实体器官移植后需要使用免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物。不同种类的抗逆转录病毒药物会干扰HIV生命周期的特定步骤。

该案例中患者服用的抗HIV方案是：阿巴卡韦(一种核苷逆转录抑制剂)、多替拉韦(一种整合酶抑制剂)以及利托那韦和达芦那韦(两种蛋白酶抑制剂)。由于利托那韦几乎普遍存在胃肠道副作用，因此很少按抗逆转录活性所需的剂量使用。相反，达芦那韦通常与其他蛋白酶抑制剂合用: 在这种情况下，达芦那韦作为药物加强剂，降低CYP3A4代谢，从而提高达芦那韦浓度。利托那韦也抑制P-gp，有趣的是，达芦那韦也抑制CYP3A4，但程度不如利托那韦。

综上所述，抑制CYP3A4和P-gp可增加Tac浓度，原因是首过代谢减少、Tac外排减少和吸收后代谢减少。此外，移植后使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）与高全身暴露后的移植肾功能延迟恢复风险相关。CNI可能通过引起移植肾缺血和/或肾小管上皮细胞凋亡引起急性肾损伤，从而导致移植肾功能延迟恢复。

案例后续

在确认重度毒性Tac浓度不是由于分析错误导致之后，作者回顾了患者的病史，以寻找可能由于代谢或排泄受损导致Tac浓度升高的线索。该患者的Tac浓度显著升高可能是由于与抗HIV药物利托那韦发生了药物相互作用。

患者的Tac浓度随时间变化如图1所示，在停用利托那韦和达芦那韦后，重新使用他克莫司，并将剂量下调至1 mg/day，Tac浓度在治疗范围内，由于患者有HIV，重新启用利托那韦和达芦那韦，并停用了他克莫司，测得的患者Tac浓度仍在治疗范围内，停用他克莫司2天后，重新启用他克莫司治疗，剂量调整为0.5 mg/周，患者1周后出院，出院时，他克莫司剂量为0.5 mg/4天，抗HIV方案不变。