余学锋教授揭秘：司美格鲁肽能否破解降糖难题？

余学锋教授揭秘：司美格鲁肽能否破解降糖难题？

“GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的双靶点、多靶点激动剂现已成为针对糖尿病、肥胖等代谢疾病治疗的重要方向。”华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任医师余学锋教授如是说。

在糖尿病治疗领域，一种新型降糖药物——司美格鲁肽，正以其独特的作用机制和显著的临床效果引发广泛关注。作为GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物的代表，司美格鲁肽不仅在降糖方面表现优异，其减重效果也令人瞩目。近期，诺和诺德公司宣布了司美格鲁肽3b期临床试验STEP UP的主要结果：在第72周时，与安慰剂相比，7.2 mg司美格鲁肽显著降低受试者体重超过20%。这一突破性成果，为解决降糖难题带来了新的希望。

GLP-1受体激动剂是一类新型的降糖药，作为GLP-1类似物，可延长GLP-1作用时间，促进胰岛素分泌。GLP-1RA药物上市以来，在降血糖领域大放异彩的同时，其减重效果更是受到了重视。艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽均是GLP-1RA药物。其中艾塞那肽作为短效GLP-1RA类药物，通过缓胃排空以降低血糖；而度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽作为长效GLP-1RA药物，其作用机制为增加胰岛素的分泌、降低胰高血糖素的分泌，从而降低血糖。其中司美格鲁肽在2017年12月获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于降糖药物，2021年6月美国FDA再次批准司美格鲁肽用于减肥治疗。作为目前首个且唯一可供口服，同时批准用于减肥的GLP-1RA药物，其结构与内源性激素GLP-1有94%的同源性。三种对司美格鲁肽结构的修饰将其半衰期提高到165小时(约一周)，这些修饰包括在第8位将丙氨酸取代为α-氨基异丁酸，在第34位将赖氨酸取代为精氨酸，最后，在第26位将赖氨酸酰化，其中包括由两个8-氨基-3,6-二草辛酸部分组成的间隔，一个C-18脂肪二酸侧链和一个谷氨酸部分。

司美格鲁肽的作用机制独特而全面。它不仅能以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛β细胞合成与分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌与释放胰高血糖素，起到降血糖的作用。还能通过中枢介导饱腹感、延缓胃排空以及调节体重等。同时，司美格鲁肽还能抑制细胞内Ca2+浓度升高、调节凋亡相关基因表达等，达到抗凋亡效果。

司美格鲁肽的临床效果令人瞩目。研究显示，对于2型糖尿病患者，司美格鲁肽不仅能有效降低血糖，还能改善胰岛素抵抗，调节血脂和血压。更重要的是，与传统降糖药物相比，司美格鲁肽在降糖的同时不会引起低血糖现象，且每周仅需注射一次，使用方便。

在减重方面，司美格鲁肽同样表现出色。诺和诺德公司最新公布的STEP UP临床试验结果显示，使用7.2 mg剂量的司美格鲁肽治疗72周后，受试者体重平均减轻超过20%。这一突破性成果，不仅展示了司美格鲁肽在减重方面的巨大潜力，也为肥胖症的治疗提供了新的选择。

余学锋教授指出，GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的双靶点、多靶点激动剂现已成为糖尿病和肥胖等代谢疾病药物开发的重要方向。其中，玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂。玛仕度肽是在人体天然激素——胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上改造而成的，OXM本身生理性的结合并同时激活GCG受体和GLP-1受体（天然GCG和GLP-1靶点），协同作用发挥调节血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用。玛仕度肽在OXM氨基酸序列的基础上进行了改造，优化了GCG受体的亲和力和选择性，同时延长了半衰期，使其成为长效GLP-1/GCG双受体激动剂。

展望未来，以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂和多靶点激动剂，有望在糖尿病和肥胖症的治疗中发挥越来越重要的作用。这些新型药物不仅为患者提供了更多治疗选择，也为解决降糖难题带来了新的希望。随着研究的深入和临床应用的拓展，我们有理由相信，糖尿病和肥胖症的治疗将迎来新的突破。