8.5亿美元！基因泰克收购国产CDK抑制剂创出海新高
8.5亿美元！基因泰克收购国产CDK抑制剂创出海新高
2024年9月30日，上海齐鲁锐格医药研发有限公司与罗氏集团旗下的基因泰克达成了一项重大交易，基因泰克将从锐格医药收购用于治疗乳腺癌的下一代CDK抑制剂产品组合，这一举措不仅刷新了国产创新药出海的预付款记录，更引发了业界对CDK抑制剂领域的深入思考和广泛关注。
在全球医药创新的浪潮中，2024年9月30日这一天注定被铭记。上海齐鲁锐格医药研发有限公司与罗氏集团旗下的基因泰克达成的一项重大交易，犹如一颗璀璨的星辰，照亮了国产创新药出海的道路。基因泰克将从锐格医药收购用于治疗乳腺癌的下一代CDK抑制剂产品组合，这一举措不仅刷新了国产创新药出海的预付款记录，更引发了业界对CDK抑制剂领域的深入思考和广泛关注。
交易背景与详情
锐格医药，这家成立于2018年7月的创新药企，自诞生起就怀揣着研究和开发肿瘤、自身免疫及代谢领域创新药的使命。在其发展历程中，齐鲁制药集团作为A轮战略投资人给予了支持，2021年2月更是成功完成了9000万美金B轮融资，礼来亚洲基金领投，正心谷资本、澜亭资本、泰福资本和祥峰投资共同参与。经过数年的潜心研发，锐格医药在CDK抑制剂领域取得了显著成果。
此次交易中，根据协议条款，锐格医药将获得高达8.5亿美元的预付款现金，这一数额令人瞩目。此外，还有资格根据某些预定开发、监管和商业里程碑的实现情况获得额外的现金付款。基因泰克则承担起全球的临床开发、生产和商业化重任。锐格医药将继续管理正在进行的两项1期试验，直至完成。交易预计将于2024年第四季度完成，前提是满足惯例成交条件。
目前，锐格医药的管线中有两款在研CDK抑制剂备受关注。RGT-419B是一款CDK2/4/6抑制剂，正在开展两项针对HR+/HER2-乳腺癌的I期临床。QR-6401是一款CDK2抑制剂，处于临床前阶段。其中，RGT-419B在过往的研究中已经展现出了一定的潜力。2023年12月7日，锐格医药宣布了RGT-419B在既往CDK4/6抑制剂和ET治疗后进展的HR+HER2-ABC患者中的1A期单药剂量递增研究的结果。这些结果由马萨诸塞州总医院的Seth Wander博士在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上以海报形式展示，为其后续的发展奠定了基础。
CDK抑制剂的研发意义与市场前景
乳腺癌的严峻形势与治疗需求
乳腺癌作为全球第一大癌种，2020年全球新增患者超230万人，其庞大的患者群体带来了巨大的治疗需求。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一线治疗手段。CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗领域取得了显著的成绩，2015年辉瑞研发的首款CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市后，其销售规模迅速增长。2016年上市首个完整年度销售额就达到21.35亿美元，成为重磅炸弹药物。到2023年，仅辉瑞、诺华、礼来三家的CDK4/6抑制剂，销售总额就接近100亿美元。Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。
现有CDK4/6抑制剂的局限性
然而，现有的CDK4/6抑制剂并非完美无缺。毒性问题一直困扰着其临床应用，最常见的不良反应是中性粒细胞减少，哌柏西利和瑞波西利出现比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。骨髓抑制也是常见的毒性反应，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出现率高达80%，阿贝西利的出现率则为50%。这些不良反应限制了给药剂量，影响了治疗效果。此外，耐药性问题也逐渐凸显，尽管CDK4/6抑制剂极大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的疾病控制，但治疗过程中仍有15%-20%的患者对治疗产生原发性耐药，而30-40%的患者会随时间对治疗产生耐药性。其耐药机制多种多样，包括ESR1基因突变、PI3K/AKT/mTOR信号通路表达上调、BRCA2基因突变等。这些问题的存在，为新一代CDK抑制剂的研发提供了契机。
CDK2在抑制剂研发中的关键作用
CDK家族的多样性与CDK2的潜力
CDK家族成员众多，已发现有20个不同的亚型，根据功能可分为参与细胞周期调控和转录调节两类。其中，CDK2是目前研究的热点之一。它在细胞周期的DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）起到关键作用，CDK2过表达会引起细胞周期的异常调节并与癌细胞过度增值直接相关，因此CDK2抑制剂成为热门研发方向。
CDK2与CDK4/6耐药问题的关联
研究表明，CDK2可能有助于解决CDK4/6抑制剂的耐药问题。在CDK4被抑制后，CDK2会接管其作用并促进癌细胞增殖，导致癌细胞对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这表明CDK2可能是CDK4/6耐药机制之一。辉瑞的临床试验初步验证了这一点，16名接受过2线CDK4/6i+内分泌单药治疗的转移性乳腺癌患者，在经过辉瑞研发的CDK2选择性抑制剂PF-07104091治疗后，有3名患者达到部分缓解，6名患者达到疾病稳定。锐格医药的RGT-419B同样以解决对CDK4/6和其他激素受体调节疗法的耐药性问题为研发目标。临床前数据显示，在对目前批准的CDK4/6抑制剂耐药的ER+乳腺癌细胞中，RGT-419B显示出对癌细胞增殖的完全抑制，且与选择性雌激素受体降解剂或PI3K信号通路抑制剂联合使用时，对肿瘤细胞的抑制作用进一步增强。
国内外药企在CDK抑制剂领域的布局
国内药企的积极参与
在国内，众多药企纷纷涉足CDK抑制剂领域。辰欣药业、石药集团、齐鲁制药、同源康医药等都在进行CDK2/4/6抑制剂的临床试验。锐格医药的RGT-419B早在2022年4月就获批了IND，是国内首个CDK2/4/6抑制剂。石药集团的CDK2/4/6抑制剂SYH2043于2022年底获得临床批准，同源康医药的CDK2/4/6抑制剂TYK-00540也在2023年6月进入临床阶段。此外，恒瑞医药、先声药业等在拥有国内商业化CDK4/6抑制剂产品的基础上，也在延伸对CDK2抑制剂的布局。恒瑞医药在2023年投资者研发日活动上披露正在进行CDK2抑制剂的研发，先声药业则布局了CDK2/4/6抑制剂SCR-8079。
海外药企的竞争态势
海外药企在CDK抑制剂领域的研发也不甘示弱。辉瑞的研发进展较快，在去年的ASCO大会上公布了其候选药物PF-07104091的1/2a期临床数据，并且正在进行为期三年的研究。Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制剂也都处于临床研究阶段。随着罗氏的加入，新一代CDK抑制剂的竞争愈发激烈。罗氏在乳腺癌领域具有深厚的研发实力和市场影响力，从HER2到PI3K靶点，引领了乳腺癌领域靶向药物的研发热潮，并不断推动该领域向更高层次发展。
AI制药在CDK抑制剂研发中的作用
在CDK抑制剂的研发过程中，AI制药技术发挥了重要作用。CDK家族长得很像，开发高选择性的CDK2抑制剂异常困难，分子选择性差会导致脱靶，药效和安全性均较差。昂胜医药在AI模型Kinetic EnsemNET辅助下，找到了针对CDK2一个重要的隐匿动态结合口袋，从而得到了高活性、高选择性、宽治疗窗口的潜在BIC CDK2候选药物，促成了与百济神州的交易。锐格医药则通过自主研发的AI辅助新药研发CARD平台，找到了对多个CDK的最佳选择性，推动RGT-419B在美国进入临床阶段。这表明AI制药技术为解决CDK抑制剂研发中的难题提供了新的途径和方法，未来投资者也需要重视AIBiotech在潜在难成药靶点或热门靶点迭代药物方面的投资机会。
交易对国产创新药的影响与启示
提升国际影响力
此次基因泰克与锐格医药的交易，刷新了国产创新药出海的预付款记录，充分证明了国产创新药的质量和潜力。这不仅为锐格医药带来了巨额的资金支持，更为国产创新药在国际市场上赢得了声誉和认可。其他国内药企可以从中汲取经验，加大研发投入，提高创新能力，进一步提升国产创新药的国际竞争力。
推动研发合作
交易的达成也为国内外药企之间的合作提供了范例。基因泰克将负责全球的临床开发、生产和商业化，锐格医药继续管理1期试验，这种合作模式充分发挥了双方的优势。国内药企可以积极寻求与国际大型药企的合作机会，借助对方的资源和经验，加快创新药的研发和上市进程。同时，也可以在合作中学习先进的研发技术和管理经验，提升自身的研发水平和管理能力。
加强技术创新
AI制药技术在CDK抑制剂研发中的成功应用，为国产创新药的研发提供了新的思路和方法。国内药企应加强对AI制药等新技术的研究和应用，提高研发效率和成功率。同时，要注重自主创新，研发具有自主知识产权的创新药，提高在国际市场上的话语权和竞争力。
未来展望
基因泰克买入国产CDK抑制剂这一事件，为CDK抑制剂领域的发展注入了新的活力。随着国内外药企在该领域的不断投入和研发，新一代CDK抑制剂有望在解决现有CDK4/6抑制剂的毒性和耐药问题上取得突破，为乳腺癌患者带来更好的治疗效果。同时，AI制药技术的不断发展和应用，将进一步推动CDK抑制剂的研发进程，提高研发效率和质量。相信在未来，会有更多的国产CDK抑制剂取得出海成果，在国际医药市场上占据一席之地，为全球患者的健康贡献中国力量。我们也期待着国产创新药在更多领域取得突破，实现从“中国制造”向“中国创造”的转变，为人类健康事业做出更大的贡献。
总之，这一交易是国产创新药发展的一个重要里程碑，它标志着中国药企在创新药研发领域的实力不断提升，也为未来的发展指明了方向。我们有理由相信，在各方的共同努力下，国产创新药将迎来更加辉煌的明天。