颜宁团队揭秘新型化学键奥秘

颜宁团队揭秘新型化学键奥秘

近日，颜宁团队在预印本平台bioRxiv上发布最新研究成果，揭示了一种前所未见的新型化学键——5',5'-磷酸二酯键。这一发现不仅拓宽了化学键的种类，也为糖质折叠密码的破解奠定了重要基础。

碳水化合物是生命的基本物质，包括多糖、聚糖在内的糖质（glycan）对于细胞活动必不可少。尽管糖质具有重要的基础生物学意义，但其三维结构信息在很大程度上是缺失的。迄今为止，糖质高分辨率结构仅限于与蛋白质结合的相对简单的糖配体或蛋白质修饰上与氨基酸相连的少数几个糖环。这种结构信息的缺乏严重阻碍了我们对于糖质参与的广泛的生理和病理功能的机制理解。考虑到糖质是地球上最丰富的生命分子，对其高级结构的解析对于破译糖质和糖缀合物的折叠原理至关重要，并且可能助力包括材料科学在内的多个研究领域。

此前，颜宁及其合作者们在《细胞》（Cell）杂志报道了莱茵衣藻纤绒毛 (mastigoneme) 复合物的高分辨率结构，研究者发现并鉴定出Mastigoneme前所未知的核心组分，并为之命名“纤绒毛轴心蛋白(Mastigoneme-specific axial protein, Mstax) ”，首次揭示了阿拉伯聚糖在生物结构高级组装中的关键作用，从而为理解结构性聚糖分子在生命过程中的角色提供了重要线索，凸显了现代结构生物学从生物研究相对下游的机理解析工具变成源头创新发现手段的角色转变[1]。这项研究同时提示选择合适的生物体系能够对糖质的结构生物学研究取得意想不到的突破。

与该工作同期开展的 “荷糖月色”课题则通过“CryoSeek（酷寻）”这一研究策略，进一步将冷冻电镜作为一种观察工具，用于发现完全未知的生物大分子。结合冷冻电镜分析、AI辅助的自动建模以及生物信息学分析，颜宁团队在今年连续报道了来自清华大学荷塘中多种新型的纤维蛋白以及糖蛋白的结构和潜在功能[2-3]，揭示了糖质全新高重复性、高度有序组装的机制。

北京时间2024年12月26日，颜宁及其合作者们在预印本网站 BioRxiv 公布最新成果，论文标题为“高分辨纤绒毛结构揭示通过5',5'-磷酸二酯键稳定的糖质折叠”(High-resolution mastigoneme structure reveals 5',5'-phosphodiesters stabilized glycan folding)。高达2.3埃（即0.23纳米）的分辨率不仅让研究者可以精准确定糖质的种类与立体化学信息，还揭示了一种此前在自然界从未发现过的5', 5'-磷酸二酯键，它将相邻的糖链进行了共价固定，从而将修饰于不同氨基酸上的糖链编织成了“糖网”。结构分析还揭示了糖基化复合物的二级结构单元，研究者们将其命名为多聚羟脯氨酸（poly-hydroxyproline, pHP）糖质螺旋（图1）。

5',5'-磷酸二酯键的更广泛物种分布及其在结构作用之外的生理功能仍有待研究。更重要的是，催化该化学键形成的酶尚未被鉴定。以结构信息为基础发现的前所未有的5',5'-磷酸二酯键表明，糖质的高级组装方式复杂性可能超出我们的想象。

这一重大发现得益于高分辨率冷冻电镜技术的应用。研究团队将冷冻电镜的分辨率提升至2.3埃，相当于0.23纳米，达到了前所未有的精度。这种高分辨率使得研究者能够精准确定糖质的种类与立体化学信息，为发现新型化学键提供了可能。

这一发现对于糖质研究具有里程碑式的意义。糖质是地球上最丰富的生命分子之一，其高级结构的解析对于破译糖质和糖缀合物的折叠原理至关重要。5',5'-磷酸二酯键的发现不仅丰富了化学键的种类，更为理解糖质的高级组装机制提供了重要线索。

这一发现可能为多个领域带来深远影响。在材料科学领域，对糖质高级结构的深入理解有望推动新型生物材料的研发。在医药领域，糖质结构与功能的揭示可能为药物设计提供新的靶点和思路。此外，这一发现还有助于阐明糖质在生理和病理过程中的作用机制，为相关疾病的治疗提供新途径。

清华大学讲席教授、北京生物结构前沿研究中心研究员、深圳医学科学院创始院长、深圳湾实验室主任颜宁表示：“这一发现是糖质结构研究的重要突破，为我们理解糖质的高级组装机制提供了全新视角。它不仅揭示了一种新型化学键的存在，更为未来的研究开辟了新的方向。”

科学探索永无止境，每一项重大发现都是人类认知边界的一次拓展。颜宁团队的这一发现，让我们对生命的奥秘有了更深的认识，也为未来的研究开启了新的篇章。随着研究的深入，我们有理由相信，更多令人惊叹的科学发现将陆续呈现。

参考文献：

[1] Huang, J., Tao, H., Chen, J., Shen, Y., Lei, J., Pan, J., ... & Yan, N. (2024). Structure-guided discovery of protein and glycan components in native mastigonemes. Cell, 187 (7), 1733-1744.

[2] Wang T, Sun Y, Li Z, et al. The 8-nm spaghetti: well-structured glycans coating linear tetrapeptide repeats discovered from freshwater with CryoSeek[J]. bioRxiv, 2024: 2024.12. 15.627649.

[3] Wang, T., Li, Z., Xu, K., Huang, W., Huang, G., Zhang, Q. C., & Yan, N. (2024). CryoSeek: A strategy for bioentity discovery using cryoelectron microscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 121(42), e2417046121.

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.24.630281v1