继发性甲状旁腺功能亢进及其疗法

继发性甲状旁腺功能亢进及其疗法

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾病常见的并发症，可引起皮肤、骨骼、心血管等多系统病变。本文详细介绍了SHPT的发病机制、主要治疗药物和治疗原则，对于医疗专业人士和患者了解病情具有重要参考价值。

关键词：继发性甲状旁腺功能亢进、慢性肾病、甲状旁腺激素、磷结合剂

前言

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾衰竭（CRF）常见而严重的并发症之一，可引起CRF患者皮肤、骨骼、心血管等多系统病变，严重影响患者的生活质量。SHPT几乎伴随慢性肾病（CKD）的整个病程。

甲状旁腺激素（PTH）是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素。它的主要靶器官是骨和肾脏，作用是调节体内钙和磷的代谢。一方面它通过加强破骨细胞溶解骨质的活动，促进骨质吸收，动员骨钙进入血液，使血钙增高，另一方面，它抑制肾小球近曲小管对磷的重吸收，使尿液中磷酸盐增多，此外，PTH还可激活肾内1α-羟化酶，促进1,25(OH)2D3生成增多，从而增进肠道对钙和磷的吸收。正常PTH的合成和分泌主要受血钙浓度的影响。骨细胞合成并分泌的成纤维细胞生长因子23（FGF23）通过抑制近曲小管对磷的重吸收，发挥调节血磷水平的作用。血清钙、磷和活性维生素D3水平又能适时调节甲状旁腺的分泌功能，但是慢性肾脏病（CKD）的发生和发展严重扰乱了钙、磷代谢平衡，而这些调节因子的紊乱是继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）发生发展的重要始动因素。

CKD伴SHPT发病机制

SHPT几乎贯穿CKD的整个过程，在CKD中非常普遍，但其发病机制比较复杂，其中血钙下降、血磷升高、甲状旁腺激素（PTH）水平升高是SHPT普遍异常的血液学指标。CKD患者随着肾功能减退，PTH水平逐渐升高，从而导致甲状旁腺逐渐增生，体积逐渐增大。

Ca和CaSR

细胞外钙浓度是调节PTH分泌的主要因素。钙通过钙敏感受体（CaSR）作用于甲状旁腺，钙离子与CaSR的胞外部分结合致其激活，触发细胞内信号通路，最终导致PTH分泌迅速受到抑制。CKD患者的细胞外钙离子浓度下降，CaSR表达减少，导致细胞内PTH释放，使血循环中PTH分泌增多。

25 (OH)2D3和VDR

维生素D是一种脂溶性类固醇，经肝脏和肾脏的羟化作用转化成具有生物活性的1,25 (OH)2D3。甲状旁腺细胞膜上具有维生素D受体（VDR）,它与1,25 (OH)2D3结合，使VDR数量增加，甲状旁腺细胞增殖能力增强，抑制PTH的合成和分泌。随着肾功能的下降，会出现磷酸盐潴留，从而降低了肾脏合成1,25(OH)2D3的能力。但此时机体对1,25(OH)2D3的需求是增加的，从而导致1,25(OH)2D3绝对或相对缺乏，肠道对钙的吸收减少，出现低钙血症，同时1,25(OH)2D3的缺乏，对PTH的抑制作用减弱，从而导致CKD患者出现SHPT。

FGF23-Klotho系统

成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一种骨源性激素，可抑制肾脏对磷酸盐的重吸收和1,25(OH)2D3的合成。CKD患者血清中FGF23的升高与血磷升高有关。Klotho蛋白和FGF受体1（FGFR1）复合物是FGF23的受体，FGF23与Klotho蛋白具有协同作用，FGF-23的高水平与Klotho的低表达是CKD进展的因素之一。然而，FGF23对于血磷异常的精确调节机制尚不明确。CKD患者随着肾功能下降会出现磷酸盐潴留，此时机体为促进磷酸盐排泄，FGF23会代偿性升高，使血磷水平保持正常范围。所以，在CKD早期检测到血清FGF23的升高，提示可能存在磷酸盐负荷过重，可作为预测CKD患者早期出现高磷血症的指标之一。但随着肾衰竭的不断进展，FGF23的代偿性升高难以有效控制磷的排泄，进而出现高磷血症。血磷的升高又可以导致PTH和FGF23的合成和分泌，进而导致SHPT的发生。

图1 CKD各期磷调节因子Klotho、FGF-23、维生素D和PTH的变化关系

其他

近些年来，还有研究发现通过哺乳动物雷帕霉素靶点的信号转导以及基因表达转录后调节相关的microRNA亦参与SHPT的发病过程。

图2 SHPT发病的各种因素

主要治疗药物

磷结合剂

控制血磷是SHPT早期治疗核心。目前血磷的治疗原则为3D原则，即限制磷摄入（Diet）、充分透析（Dialysis）和使用磷结合剂（Drugs）。临床上通常需要三者联合应用才能控制血磷。

为减少磷的吸收，临床上有多种磷结合剂，主要分为含钙和不含钙两种。含钙磷结合剂包括醋酸钙和碳酸钙，价格低廉但高钙血症及血管钙化等副作用限制其应用。不含钙磷结合剂包括司维拉姆、碳酸镧、考来替兰、比沙洛姆、含铁磷结合剂及烟酰胺等，它们在降磷的同时可尽量避免血钙升高。司维拉姆不经过肠道吸收，降低血脂和血尿酸同时，改善微炎症状态，减少氧自由基的生成，预防内皮功能障碍。碳酸镧通过结合食物中的磷形成低水溶性复合物减少磷吸收，主要副反应为胃肠道不适，如出现肠道蠕动功能障碍，可减量或停药并酌情考虑灌肠治疗。考来替兰可吸附消化道胆汁酸，降低血钙、磷、pH和低密度脂蛋白胆固醇，改善CKD患者的预后。柠檬酸铁降磷的同时补充机体铁储存量，改善贫血，减少铁剂和促红细胞生成素（EPO）的使用。烟酰胺通过抑制肠道钠离子依赖性磷酸盐转运蛋白降磷，但不良反应如血小板减少发生率限制了其应用。

活性维生素D类似物

该类药物包括维生素D的代谢产物胆钙化醇和钙化醇，以及维生素D类似物骨化三醇、帕立骨化醇、阿法骨化醇和度骨化醇等。他们能激活VDR，通过减少炎症、减少小管间质纤维化、改善内皮功能、抑制肾素血管紧张素系统功能等发挥作用，并可预防血管钙化、减少心血管事件和缩短住院时间，从而改善生存质量并降低死亡率。

拟钙剂

拟钙制剂可模拟钙的生理作用，增加CaSR的敏感性，从而调节PTH的分泌，同时，拟钙剂还能有效防止血管钙化的发生，并有逆转血管钙化的作用，具有广阔的应用前景。

第一种用于临床的拟钙制剂西那卡塞距今已近二十年，它能有效降低透析患者的PTH水平。新型第2代拟钙制剂依替卡列肽是一种D氨基酸肽，2016年首先在欧洲被批准用于血液透析患者SHPT的治疗，它通过结合并激活CaSR细胞外结合域发挥作用。依沃卡塞是一种2018年在日本开发并批准用于治疗透析患者SHPT的新型拟钙制剂，与西那卡塞类似，均与CaSR的跨膜结构域结合发挥生理作用。

胃肠道不良反应如恶心和呕吐等是限制拟钙制剂临床长期应用的主要因素，其他不良反应包括低钙血症、肌痉挛等。其中西那卡塞胃肠道症状最为明显。

总结

SHPT的治疗原则主要是降低血磷、维持正常的血钙水平。通过调整饮食、药物、充分透析等方式控制血磷、血钙可在一定程度上降低CKD患者的PTH水平。目前，磷酸盐结合剂、活性维生素D类似物和拟钙制剂等药物均能不同程度延缓疾病进程，而对于部分内科治疗无效的患者仍然需要手术切除甲状旁腺。总之，对CKD伴SHPT的患者适时、规范、全程的治疗可延缓代谢性骨病、血管钙化的发生，提高生活质量并降低死亡率。

参考文献：
[1]Mizobuchi M, Ogata H, Koiwa F. Secondary Hyperparathyroidism: Pathogenesis and Latest Treatment. Ther Apher Dial. 2019 Aug;23(4):309-318.
[2]Hasegawa H, Nagano N, Urakawa I, Yamazaki Y, Iijima K, Fujita T, Yamashita T, Fukumoto S, Shimada T. Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease. Kidney Int. 2010 Nov;78(10):975-80. doi: 10.1038/ki.2010.313. Epub 2010 Sep 15. PMID: 20844473.
[3]McCann LM, Beto J. Roles of calcium-sensing receptor and vitamin d receptor in the pathophysiology of secondary hyperparathyroidism. J Ren Nutr. 2010 May;20(3):141-50. doi: 10.1053/j.jrn.2010.01.004. Epub 2010 Mar 19. PMID: 20303786.
[4]张洪彬,赵寒辉,王素霞,柳刚.继发性甲状旁腺功能亢进的发病机制和诊治[J].临床肾脏病杂志,2021,21(11):950-956.
[5]林乔轩,石明.血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的防治[J].内科急危重症杂志,2021,27(05):363-366.