厦门大学研究揭示：他汀类药物如何影响肝脏胰岛素敏感性

厦门大学研究揭示：他汀类药物如何影响肝脏胰岛素敏感性

心血管疾病是我国城乡居民的头号杀手，占死因构成的40%以上。在众多治疗方案中，他汀类药物因其显著的降脂效果和心血管保护作用，成为临床使用最广泛的降脂药物。然而，这类药物也存在一些不容忽视的副作用，其中最引人关注的是其可能导致的新发糖尿病风险。

2024年7月，厦门大学附属心血管病医院林毅君副研究员与中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员团队在Advanced Science杂志上发表了一项重要研究成果，首次揭示了他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的具体分子机制。

研究团队首先构建了辛伐他汀和阿托伐他汀降血脂的动物模型，发现即使在短期使用的情况下，小鼠也会出现血糖升高和胰岛素抵抗的表型。进一步研究发现，这种效应主要发生在肝脏，而对其他组织的影响较弱。

通过分析公开数据库，研究者注意到一个关键蛋白——PAQR9（一种在肝脏高表达的内质网支架蛋白）在他汀类药物治疗后显著上调。陈雁研究员团队此前的研究表明，PAQR9能够通过泛素-蛋白酶体系统调节肝脏脂质代谢。当PAQR9被敲除时，小鼠在使用他汀类药物后表现出更好的胰岛素敏感性和糖摄取能力。

研究团队进一步揭示了这一过程的分子机制：他汀类药物能够直接结合转录因子HNF4α并抑制其活性，而HNF4α是PAQR9的负调控因子。因此，在他汀类药物的作用下，PAQR9的表达量上升，进而抑制了磷酸酶PPM1α的活性。PPM1α通过去磷酸化MEK-ERK信号通路，间接促进AKT磷酸化，从而提高肝细胞的胰岛素敏感性。当PPM1α被抑制时，细胞对胰岛素的响应会降低。

研究还发现，STUB1是该通路中负责介导PPM1α泛素化修饰降解的E3泛素连接酶。PAQR9作为支架蛋白，促进了STUB1与PPM1α的结合，加速了PPM1α的降解。当STUB1被敲除时，可以改善由PAQR9过表达或PPM1α抑制导致的胰岛素抵抗。

为了验证这一机制的临床意义，研究团队尝试了多种干预策略。他们发现，使用HNF4α激动剂苯氟雷司、通过不同节食模式抑制PAQR9表达、以及通过AAV介导的肝脏特异性过表达PPM1α，均能有效改善阿托伐他汀导致的肝脏胰岛素抵抗。这些发现提示，该信号通路的多个环节都可能成为潜在的干预靶点。

这一突破性研究不仅揭示了他汀类药物导致新发糖尿病的分子机制，还为临床医生提供了新的用药指导。通过监测和调节HNF4α-PAQR9-PPM1α信号通路，未来有望开发出更安全有效的用药方案，降低他汀类药物的副作用，使更多心血管疾病患者受益。