FLT3抑制剂联合蛋白酶体抑制剂治疗FLT3-ITD AML新策略

FLT3抑制剂联合蛋白酶体抑制剂治疗FLT3-ITD AML新策略

近年来，同济大学附属同济医院梁爱斌教授、孙毅教授联合上海交通大学胡炯教授、洪登礼教授在Cell Reports Medicine发表重要研究成果，揭示了FLT3抑制剂导致p53蛋白稳定性降低的机制，并提出了一种新的联合治疗策略，为FLT3-ITD AML的治疗带来了新希望。

FMS样酪氨酸激酶-3的内部串联重复突变（FLT3-ITD）发生于25%-30%的急性髓性白血病（AML）患者中，并与预后不良相关。尽管FLT3抑制剂已经显示出初步的临床疗效，但FLT3-ITD AML患者的总体预后仍然很差，这凸显了开发更有效治疗策略的紧迫性。

急性髓性白血病（AML）是一种以造血细胞异常分化和克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。FLT3的内部串联重复突变（FLT3-ITD）是AML中最常见的突变之一，并与不良预后相关。目前针对FLT3-ITD已有数种酪氨酸激酶抑制剂，如Gilteritinib、Quizartinib、Midostaurin等。这些抑制剂在临床治疗中展现出良好的初始反应。然而，FLT3抑制剂的临床反应持续时间通常很短，大多数患者很快出现耐药复发，凸显阐明耐药潜在机制并制定额外治疗策略的紧迫性。

肿瘤抑制因子p53在维持基因组完整性和防止肿瘤发生方面起着关键作用。TP53基因异常是白血病的驱动病变之一，通常预示着AML治疗反应差和预后不良。尽管TP53突变的发生率仅占新发AML的8%左右，大量研究表明野生型p53（WT-p53）蛋白的功能缺陷在各亚型AML中相当常见。在FLT3-ITD AML中，WT-p53蛋白的功能通过多种FLT3-ITD相关机制发生失调；然而，FLT3抑制条件下的WT-p53蛋白的功能状态仍然未知。

该研究发现抑制FLT3降低了FLT3-ITD AML中WT-p53蛋白的稳定性，进而下调p53的抗肿瘤活性，导致FLT3-ITD AML耐药。p53蛋白稳定性下降归因于的泛素-蛋白酶体途径介导的p53降解。用蛋白酶体抑制剂阻断p53降解可恢复p53的细胞内蛋白水平和肿瘤抑制功能，增强FLT3抑制剂对FLT3-ITD AML的白血病杀伤作用，并在患者来源的异种移植（PDX）模型以及患者中得到验证。