陈康教授：揭秘“糖皮质激素”，深入探讨诱导高血糖的机制与临床挑战

陈康教授：揭秘“糖皮质激素”，深入探讨诱导高血糖的机制与临床挑战

糖皮质激素是一种强效的抗炎和免疫抑制治疗剂，广泛应用于多种疾病的治疗。然而，其长期使用会带来一系列不良代谢并发症，其中最显著的是糖代谢紊乱和2型糖尿病的发生。本文将深入探讨糖皮质激素诱导高血糖的机制，以及其在不同组织中的具体作用方式。

陈康教授
中国人民解放军总医院第一医学中心

皮质激素在20世纪40年代被发现用作强效抗炎和免疫抑制治疗剂，其持续使用和发展成功地彻底地改变了急性和慢性炎性疾病的治疗。然而，长期使用糖皮质激素会受到不良代谢并发症（包括发生糖代谢紊乱和进展为2型糖尿病）的严重阻碍。这些效应是由于多个组织内的糖皮质激素受体激活导致的，这会导致器官间串扰，从而增加肝脏葡萄糖生成并抑制外周葡萄糖摄取。另外，糖皮质激素的作用也是经典内分泌疾病库欣综合征的病理生理基础。内分泌大夫需要横向联系以更深入的理解。

糖皮质激素诱导高血糖的病理生理

糖皮质激素增加食欲，促进高卡路里(高脂肪和/或高糖)的“舒适食品”的摄入，间接促进肥胖和糖尿病的发生。

糖皮质激素上调下丘脑弓状核内神经肽Y(NPY)——agouti相关肽(AgRP)神经元的转录和功能活性，促进瘦素抵抗。

骨骼肌萎缩是由糖皮质激素介导的肌细胞蛋白质降解和蛋白质合成减少引起的，而糖皮质激素也会减少这些细胞对葡萄糖的摄取。

在肝脏中，糖皮质激素直接作用，上调参与糖异生的酶，促进肝脏胰岛素抵抗，共同加速高血糖的发生。此外，糖皮质激素与胰岛素协同作用，刺激肝细胞对非酯化脂肪酸(NEFA)的摄取和肝脏中的甘油三酯合成，从而导致肝脏脂肪变性。

在脂肪组织中，糖皮质激素增加脂肪生成、从头脂肪生成和甘油三酯合成以及脂质摄取和储存。同时，糖皮质激素促进脂肪分解，从而促进脂质的无效循环。糖皮质激素还会降低脂肪细胞对葡萄糖的摄取。

胰腺β细胞急性暴露于糖皮质激素可刺激胰岛素分泌和β细胞增生，以平衡糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗，并将血浆葡萄糖水平维持在生理范围内。但长期接触糖皮质激素可干扰胰岛素的生物合成和分泌，诱导β细胞凋亡。

串扰：骨钙素（Osteocalcin）由成骨细胞分泌，骨源性循环骨钙素促进β细胞分泌胰岛素。糖皮质激素抑制骨钙素的表达，从而间接抑制胰岛素的分泌。肌肉分解产生的氨基酸以及脂肪组织脂解产生的NEFAs和甘油的循环水平增加，为肝脏糖异生提供了底物。高血浆水平的NEFAs还会异位积聚在骨骼肌、肝脏和β细胞中，进一步加剧胰岛素抵抗。

粗实心箭头表示效果；细实线箭头表示时间的转变；虚线箭头表示分泌因子。

肝脏

肝脏糖异生

作用机制：

肝脏在循环葡萄糖缺乏时通过增加糖异生和糖原分解来维持血糖水平。

应激期间，糖皮质激素促进肝脏葡萄糖输出，以支持大脑等重要器官的能量需求。

分子调控：

糖皮质激素通过与糖皮质激素受体结合，激活肝细胞中的基因网络，特别是涉及碳水化合物代谢的基因。

糖皮质激素响应元件（GRE）存在于PEPCK（由PCK1编码）和G6Pase（由G6PC1编码）基因的启动子中，这两个酶是糖异生的关键酶。

PGC1α和FOXO1作为共调节因子，由糖皮质激素直接调节，增强PEPCK的激活。

肝胰岛素抵抗

胰岛素抵抗的产生：正常生理条件下，胰岛素抑制肝脏糖异生，但在糖皮质激素存在下，胰岛素的这种抑制作用受损，导致糖异生过程不受限制。

信号传导的影响：糖皮质激素治疗下，胰岛素信号通路中的IRSs、PI3K和PKB-AKT的磷酸化受损。

代偿性高胰岛素血症：

糖皮质激素诱导的高血糖反应中出现代偿性高胰岛素血症。

增加的肝葡萄糖递送与外周胰岛素抵抗相结合，促进从头脂肪生成和肝脂肪变性，形成恶性前馈循环，加重肝胰岛素抵抗。

肝脏对NEFAs的摄取：糖皮质激素存在时，肝脏对循环NEFAs的摄取增加，促进糖异生和肝脂肪变性。

神经酰胺的生物合成：糖皮质激素刺激肝脏中神经酰胺的生物合成，与肝脏胰岛素抵抗高度相关。

肌肉组织

肌肉胰岛素信号与葡萄糖摄取

胰岛素信号传导的破坏：

糖皮质激素通过下调IRS1、PI3K和PKB-AKT的表达和磷酸化，直接破坏骨骼肌中的胰岛素信号传导。

这种效应导致抑制胰岛素诱导的GLUT4向骨骼肌细胞表面的募集。

在小鼠肌管中，糖皮质激素通过GRE影响多个胰岛素信号传导相关基因，如Pik3r1，增加p85α丰度，破坏其与IRS1的相互作用。

胰岛素信号传导的中断降低了糖原合成激酶3的磷酸化。

临床影响：在移植后接受糖皮质激素的患者中，观察到肌糖原水平降低。

肌病的发生

骨骼肌萎缩：长期暴露于糖皮质激素下的患者会出现广泛的骨骼肌萎缩，导致肌病的发生。

蛋白质代谢的影响：

糖皮质激素促进骨骼肌内的蛋白质降解，同时抑制蛋白质合成，减少肌肉质量。

通过减少氨基酸进入肌肉的转运，下调肌生成素，抑制肌生成，限制蛋白质合成。

胰岛素和IGF1信号传导的抑制：糖皮质激素通过抑制PKB-AKT和mTOR磷酸化，抑制胰岛素和IGF1对肌肉合成代谢的刺激作用。

蛋白水解的促进：

糖皮质激素上调萎缩相关基因网络，如atrogin 1和MuRF1，促进蛋白水解。

肌生长抑制素（Myostatin）被糖皮质激素上调，减弱成肌细胞的增殖和分化。

氨基酸和NEFAs水平的影响：糖皮质激素治疗导致氨基酸的血清水平升高，增加来自脂肪组织的NEFAs的循环，加剧胰岛素抵抗。

白色脂肪组织

糖皮质激素对脂肪组织的影响是多方面的，包括脂肪分布、脂质代谢、胰岛素敏感性以及炎症反应。以下是这些影响的详细整理，并保留了相关的参考文献。

脂肪组织分布异常和躯干肥胖

脂肪组织再分布：

糖皮质激素导致脂质从外周脂肪贮库向腹部脂肪贮库再分布。

中心性肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM）的发生有关。

脂肪生成和甘油三酯合成：糖皮质激素促进脂肪生成、甘油三酯合成和脂肪肥大，优先在腹部脂肪库中。

分子机制：

GRE存在于参与脂肪生成和脂质代谢的基因附近。

转录因子FOXA3与糖皮质激素受体调节的脂质代谢相关基因的启动子结合，促进脂肪扩张。

脂代谢

脂肪生成扩增：糖皮质激素在胰岛素存在下扩增脂肪生成。

脂蛋白脂酶的表达和活性增加：糖皮质激素和胰岛素增加脂蛋白脂酶的表达和活性，促进脂质积聚。

甘油三酯水解增加：糖皮质激素通过上调激素敏感性脂肪酶和单酰基甘油脂肪酶增加甘油三酯水解。

脂肪分解调节：糖皮质激素通过上调ANGPTL4促进脂肪分解。

血清NEFA和甘油水平：短期输注糖皮质激素增加NEFA和甘油的血清水平，加速肝脏糖异生。

胰岛素敏感性

物种依赖性：糖皮质激素在啮齿动物中降低胰岛素信号传导，而在人类皮下脂肪细胞中可能增加胰岛素信号传导和葡萄糖摄取。

脂肪因子的调节：糖皮质激素通过调节WAT分泌的脂肪因子水平间接影响全身胰岛素敏感性，如瘦素和抵抗素。

WAT炎症

脂肪组织炎症：糖皮质激素具有全局抗炎性，可能影响脂肪组织中的巨噬细胞浸润和极化。

其他脂肪库

产热脂肪组织：糖皮质激素抑制BAT和米色脂肪组织功能，下调UCP1，影响能量消耗。

骨髓脂肪组织：糖皮质激素促进BMAT脂质蓄积，可能影响全身代谢。

胰岛β细胞

胰腺β细胞功能障碍

β细胞应激和适应性：

在急性应激下，β细胞通过增强功能能力适应，维持血糖稳定。

长期应激可能导致胰岛素抵抗和β细胞衰竭，最终发展为高血糖。

体外和离体研究

糖皮质激素的抑制作用：糖皮质激素在体外和离体研究中显示出对β细胞功能的抑制作用。

胰岛素分泌机制：糖皮质激素可能通过限制葡萄糖摄取和氧化、增强K+通道活性、减弱Ca2+内流等机制影响胰岛素分泌。

内质网应激和细胞凋亡：糖皮质激素可能诱导内质网应激和细胞凋亡，影响胰岛素生物合成。

体内研究

短期和长期暴露的影响：

短期糖皮质激素治疗可能导致高胰岛素血症和血糖变化。

长期暴露可能影响β细胞的适应性和胰岛素分泌。

β细胞的补偿和衰竭：

在健康个体中，β细胞可能通过增加胰岛素分泌来补偿糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗。

在易感人群中，如肥胖或有T2DM家族史的人群，β细胞可能失去对糖皮质激素挑战的补偿能力。

潜在炎性疾病的影响：糖皮质激素治疗的潜在炎性疾病可能影响β细胞功能和胰岛素分泌。

骨骼：骨质疏松症

长期糖皮质激素暴露的影响：长期糖皮质激素使用是骨质疏松症的一个常见风险因素，风险与剂量相关。

成骨细胞和破骨细胞的作用：糖皮质激素抑制成骨细胞活动，同时促进破骨细胞的分化和成熟。

瘦素和骨钙素的关联：糖皮质激素可能通过增加脂肪组织中瘦素的分泌，间接抑制骨钙素的表达。

骨钙素与代谢调节：骨钙素与胰岛素敏感性有关，其缺乏可能导致葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗。

大脑：食欲控制和肥胖

下丘脑弓状核的作用：糖皮质激素通过上调NPY和AgRP的表达，刺激食欲。

胰岛素抵抗的诱导：糖皮质激素可能通过NPY释放和交感神经系统信号传导诱导肝胰岛素抵抗。

瘦素的作用：糖皮质激素刺激瘦素释放，但同时拮抗瘦素在下丘脑中的食欲抑制作用。

食物偏好的改变：糖皮质激素可能改变食物偏好，促进高热量食物的摄入。

附：糖皮质激素诱导的高血糖风险因素

糖皮质激素的类型和剂量：强效和/或高剂量的糖皮质激素更容易导致高血糖。

给药途径：静脉、口服和注射糖皮质激素比吸入糖皮质激素有更高的高血糖风险

给药方案：连续给药方案可能增加高血糖风险

高龄：年龄超过60岁的人群使用糖皮质激素时高血糖风险增加

高BMI、腹型肥胖和/或高甘油三酯血症：这些因素与糖皮质激素诱导的高血糖风险增加有关

既往葡萄糖耐量异常、胰岛素敏感性降低和/或空腹血糖受损病史：这些病史可能增加糖皮质激素诱导的高血糖风险

HbA1c水平：HbA1c≥6.0%可能预示高血糖风险

糖尿病家族史：有糖尿病家族史的人群使用糖皮质激素时高血糖风险增加

特异性单核苷酸多态性：遗传变异可能影响个体对糖皮质激素治疗的代谢反应

肾功能损害：肾小球滤过率估计值<40 ml/min/1.73 m^2与高血糖风险增加有关

高血压病史：高血压病史可能增加糖皮质激素诱导的高血糖风险

巨细胞病毒感染：巨细胞病毒感染可能与高血糖风险增加有关

吸烟：吸烟可能增加糖皮质激素诱导的高血糖风险

种族和族裔：美国黑人使用糖皮质激素时高血糖风险增加

合用免疫抑制或利尿剂药物：合用霉酚酸酯、钙调神经磷酸酶抑制剂或呋塞米等药物可能增加高血糖风险