锋芒不改，愈战愈利，伊马替尼临床应用二十年，成就晚期GIST一线治疗金标准

锋芒不改，愈战愈利，伊马替尼临床应用二十年，成就晚期GIST一线治疗金标准

伊马替尼作为全球首个治疗实体瘤的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），自2002年获批用于治疗胃肠间质瘤（GIST）以来，已积累了超过20年的临床应用经验。近期，一项发表在《Target Oncol》的研究对荷兰GIST登记处的数据进行了回顾性分析，结果显示伊马替尼在晚期GIST患者中的一线治疗效果持续优化，中位无进展生存期（PFS）达到33个月，总生存期（OS）更是长达5.7年，远超早期临床试验数据。这一发现进一步巩固了伊马替尼在GIST治疗领域的金标准地位。

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间质性肿瘤，约15%的患者在初诊时即为转移性疾病。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼于2002年被批准用于治疗复发性/转移性或不可切除的GIST，并迅速成为标准的一线治疗方案，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究背景：临床应用二十年，伊马替尼宝刀试新锋

GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，虽然发病率较低，约为4.3-6.8例/百万人，但预后不太理想。在21世纪初，EORTC 62005[2]、S0033[3]等临床研究证实了伊马替尼在治疗不可切除和转移性GIST中的有效性。自2002年，伊马替尼成为不可切除的转移性GIST标准的晚期一线治疗药物，并在临床应用中显著改善了晚期GIST患者的PFS和OS。一项中位随访时间超过10年的长期结果显示接受伊马替尼治疗的患者中位PFS为1.7-2.0年，估计10年PFS率为9.2-9.5%[4]。目前伊马替尼在临床应用已经超过20年，研究人员希望探索伊马替尼当前在临床中的表现，因此，该研究回顾性分析了大量GIST患者的近期临床结果，并与EORTC 62005、S0033等研究结果进行比较。

研究设计：聚焦晚期GIST患者，评估伊马替尼临床疗效

该项研究回顾性纳入2009年1月至2021年6月期间被诊断为GIST的患者，数据源于荷兰GIST登记处（DGR）。纳入标准为年龄≥18岁且接受一线伊马替尼治疗的转移性或不可切除GIST，缺少治疗反应评估（未进行或未记录）的患者将排除在外。总体而言，在DGR登记的435例晚期GIST患者接受了伊马替尼一线治疗，其中420例患者有应答评价记录，收集并统计人口统计学数据和临床病理学特征，包括肿瘤部位、大小、疾病分期、有丝分裂指数和突变状态。研究的主要结果是PFS，次要结果是OS和ORR。

研究结果：PFS、OS长获益，伊马替尼GIST晚期一线治疗价值历久弥新

研究人员评估了接受伊马替尼一线治疗的晚期GIST患者生存情况，中位随访时间为35.0个月(范围2.0-136.0个月)，在238/420例患者中，一线伊马替尼治疗的ORR为56.7%（表1）。在随访期间，217例患者(51.2%)最终出现疾病进展。中位PFS为33.0个月(95% CI 28.4–37.6)（图1）。

表1 整体最佳应答情况

图1 DGR中接受伊马替尼一线治疗的患者的PFS

生存数据显示，159/420 (37.9%)例患者在随访期间死亡。其中132例患者的死亡原因为GIST进展，6例患者的死亡原因为其它恶性肿瘤，10例患者的死亡原因为非肿瘤疾病，另外9例患者的死亡原因不明。研究观察到一线伊马替尼治疗的患者中位OS为68.0个月(95% CI 56.1-80.0)（图2），1年和2年的OS率分别约为94%和84%。

图2 DGR中接受伊马替尼一线治疗的患者的OS

KIT外显子11突变的患者中位PFS为38.0个月（95% CI 30.0–46.0），而KIT外显子9突变的患者中位PFS为25个月（95% CI 7.4–42.6）（p = 0.034）（图3）。OS分析显示出相同的趋势：KIT外显子11突变的患者的OS更长，为73.0个月（95% CI 57.1–88.9），而KIT外显子9突变患者的OS为57个月（95% CI 48.0–66.0；p=0.042）（图4）。

图3 KIT外显子11突变 vs KIT外显子9突变晚期GIST患者的PFS

图4 KIT外显子11突变 vs KIT外显子9突变晚期GIST患者的OS

研究启示：二十年锋芒不改，伊马替尼夯实晚期GIST一线治疗金标准

作为全球首个治疗实体瘤的小分子TKI，伊马替尼的应用具体革命性意义，可谓开创了GIST的精准治疗时代。III期S0033研究[3]显示，接受伊马替尼400mg /天的患者的中位PFS为18个月，中位OS为55个月。而在EORTC 62055研究[2]中，接受伊马替尼400mg /天的患者的中位PFS预估为19.5个月。本项研究观察到晚期GIST患者接受伊马替尼一线治疗的PFS达到33个月，比此前推动伊马替尼获批成为晚期GIST一线标准治疗方案的临床研究取得的PFS结果更长。EORTC 62005研究的长期结果[4]报道，接受伊马替尼400mg治疗的患者的OS为3.9年（46.8个月），而本项研究中观察到的患者中位OS为5.7年（68.0个月），明显长于既往临床结果。

目前伊马替尼已经在GIST临床应用超过二十年，这项研究对伊马替尼治疗不可切除和转移性GIST患者的结果进行了更新，提供了伊马替尼治疗晚期GIST患者的最新结果，再次证明了伊马替尼作为晚期GIST一线标准疗法的巨大临床应用价值。并且，相比伊马替尼引入初期，伴随着GIST临床诊断水平的提升与伊马替尼的及时应用，GIST患者能够在肿瘤负荷较低的时候得到规范诊疗，晚期GIST患者的预后得到了进一步改善。

参考文献：

[1] Mohammadi M, IJzerman NS, Hollander DD, et al. Improved Efficacy of First-Line Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): The Dutch GIST Registry Data. Target Oncol. 2023 May;18(3):415-423.

[2] Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet. 2004;364(9440):1127–34.

[3] Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinalstromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol. 2008;26(4):626–32.

[4] Casali PG, Zalcberg J, Le Cesne A, et al. Ten-year progression-free and overall survival in patients with unresectable or metastatic GI stromal tumors: long-term analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and Australasian Gastrointestinal Trials Group Intergroup Phase III Randomized Trial on imatinib at two dose levels. J Clin Oncol. 2017;35(15):1713–20.