生物制剂在类风湿关节炎治疗中的现在与未来

创作时间:

2025-01-22 21:06:25

作者:

@小白创作中心

生物制剂在类风湿关节炎治疗中的现在与未来

类风湿关节炎是一种常见的慢性自身免疫性疾病，不仅会导致关节疼痛和功能障碍，还可能引发多种并发症。近年来，随着生物制剂的不断涌现，类风湿关节炎的治疗格局发生了革命性变化。本文将为您详细介绍生物制剂在类风湿关节炎治疗中的应用现状和未来发展方向。

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、高致残性、自身免疫性疾病，在我国发病率为0.42%，总患病人群约500万。这一庞大的患病群体对于疾病的症状缓解、预后的改善有着迫切需求。近年来，随着对类风湿关节炎（RA）发病机制理解的不断深入，各种新型生物制剂不断涌现，极大地改善了类风湿关节炎（RA）患者的预后，推动了类风湿关节炎（RA）治疗格局的革新。

一、打破诊疗困境，生物制剂开启类风湿关节炎（RA）治疗新时代

类风湿关节炎（RA）的治疗目标改善关节肿痛的症状、控制疾病进展、降低致残率，改善患者的生活质量。既往，临床主要采用非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素以及传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）等传统药物治疗类风湿关节炎（RA），这些药物虽可缓解患者的疼痛和炎症，但对延缓疾病进展和关节损伤作用有限，随着治疗周期延长，因疗效不佳或不耐受而停药的患者比例逐渐增加。此外，类风湿关节炎（RA）是一种高度异质性疾病，不同患者之间个体化差异大，传统治疗药物尚无法完全满足个体化治疗的需求，且长期使用易造成一系列不良反应。因此，临床亟需寻找更安全有效的药物，让患者得到更全面的治疗，提高达标率。

近年来，类风湿关节炎（RA）治疗药物发展迅速，各种不同类型的生物制剂不断涌现，不仅丰富了类风湿关节炎（RA）的治疗选择还显著提高了临床疗效，极大地改善了患者预后。生物制剂主要通过抑制疾病过程中的关键免疫分子如细胞因子和细胞表面受体来调节过度活跃的免疫系统，从而减少关节炎症并延缓疾病进展。相对于传统药物来说，生物制剂靶向选择性强、起效快、疗效好，且具有良好的安全性和耐受性，现已成为类风湿关节炎（RA）治疗中不可或缺的治疗手段。生物制剂的问世是类风湿关节炎（RA）治疗手段发展历程中的突破性进展，类风湿关节炎（RA）治疗也因此迈入了靶向治疗的新征程。

二、群雄并起，生物制剂为类风湿关节炎（RA）长期管理保驾护航

研究表明，早期使用生物制剂可有效改善类风湿关节炎（RA）患者的临床症状，降低疾病活动度，延缓关节结构进展，减少疾病复发风险，提高患者生活质量。目前国内外指南均推荐经传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗不佳或不耐受且合并有不良预后因素的活动性类风湿关节炎（RA）患者应尽早使用生物制剂。根据作用机制不同，可将我国获批上市用于治疗类风湿关节炎（RA）的生物制剂分为4 类，即肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、白介素-6受体抑制剂（IL-6Ri）、选择性T细胞共刺激调节剂以及抗CD20单抗。

2.1 肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）

肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是我国类风湿关节炎（RA）治疗中应用最早、最常用的生物制剂，在所有类风湿关节炎（RA）治疗药物中市场占有率高达70%。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）主要通过拮抗导致炎症的重要细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α迅速阻断类风湿关节炎（RA）的炎症级联反应，具有抗炎、降低类风湿关节炎（RA）疾病活动度、阻止骨质破坏的作用，是传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗无反应或不耐受类风湿关节炎（RA）患者的优选生物制剂。

目前临床常用的肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）主要包括阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普、培塞利珠单抗和戈利木单抗。不同TNF抑制剂的结构、作用机制、用法用量、特殊人群的使用见表1。

序号	药物	结构	作用机制	半衰期	用法用量	给药途径
1	阿达木单抗(ADA)	人源化TNF-α单克隆抗体	特异性地与TNF-α 结合，抑制其生物学功能，调节由TNF介导或调控的生物学效应	17	对于类风湿关节炎（RA）成人患者，建议用量为40 mg ADA，每2周皮下注射单剂量给药	皮下注射
2	依那西普(ENT）	可溶性TNF受体-IgG1Fc段融合蛋白	与TNF-α结合，阻止TNF介导的细胞炎症反应	3±1	推荐剂量为25mg每周2 次(间隔72～96 h)或50mg每周1次	皮下注射
3	英夫利西单抗(IFX)	人鼠嵌合型TNF-α单克隆抗体	与可溶性和跨膜性TNF-α结合，抑制其生物学活性，达到抗炎的效果	12.46±3.79	首次给予IFX 3 mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8 周各给予1次相同剂量。IFX 应与MTX 合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10 mg/kg或将用药间隔调整为4 周	静脉滴注
4	戈利木单抗(GOL)	全人源化TNF-α单克隆抗体	靶向并中和可溶性和跨膜活性形式的TNF-α，阻止其与TNF 受体结合，从而抑制TNF的生物活性	14±4	50 mg，每月1 次给药	皮下注射
5	培塞利珠单抗(CTP)	中和膜结合和可溶性TNF-α，抑制其生物学活性。抑制TNF-α和IL-1β的生成	中和膜结合和可溶性TNF-α，抑制其生物学活性。抑制TNF-α和IL-1β的生成	14	初始和在第2和第4周时400 mg，接着每隔1周200 mg；为维持给药可考虑每4 周400 mg	皮下注射

研究显示，在所有肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）中，阿达木单抗治疗应答率和疾病缓解率较高。多项临床研究表明阿达木单抗能有效控制疾病进展、延缓关节破坏、改善患者活动功能和健康相关生活质量。一项前瞻性、观察性研究显示，中重度类风湿关节炎（RA）患者使用阿达木单抗治疗24周，生活质量显著改善。发表于J Clin Med的研究发现阿达木单抗联合甲氨蝶呤能有效改善早期类风湿关节炎（RA）患者软骨成分，预防关节损伤。真实世界回顾性研究比较了阿达木单抗与依那西普治疗类风湿关节炎（RA）的疗效，结果显示，与依那西普相比，阿达木单抗治疗24周的临床反应率和缓解率更高（图1）。此外，研究表明阿达木单抗单药治疗类风湿关节炎（RA）12个月的治疗持续率高于依那西普和JAK抑制剂（图2）。另一项纳入1791例生物制剂初治类风湿关节炎（RA）患者的真实世界研究显示，在阿达木单抗持续治疗的10年随访中，第一年观察到的临床缓解/低疾病活动度（LDA）以及患者报告结局（PRO）评估的改善得以维持（图3），且安全性良好。

图1 阿达木单抗组和依那西普组的临床反应率、低疾病活动性和缓解率

图2 依那西普、阿达木单抗和JAK抑制剂单药治疗12个月的治疗持续性

图3 在基线和每年随访时，阿达木单抗治疗实现缓解或LDA的患者人数

在安全性方面，一项汇总全球近3万人的研究显示，阿达木单抗最常见的严重不良反应为感染，发生率为1.0/100~6.9/100患者年，其他严重不良事件的发生率均小于1/100患者年，表明阿达木单抗总体安全性良好，严重不良事件发生率低。此外，阿达木单抗的半衰期长，只需要每两周注射一次，给药频率低，患者依从性更高。

2.2 白介素-6受体抑制剂（IL-6Ri）

托珠单抗是人源化抗白介素（IL）-6受体的单克隆抗体，通过与白介素（IL）-6受体的特异性结合，抑制类风湿关节炎（RA）发病中的核心炎性介质白介素（IL）-6介导的炎症级联反应，可用于传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗效果不佳的活动性类风湿关节炎（RA）患者。ACT-MOVE研究评估了托珠单抗单药或与传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）联合治疗类风湿关节炎（RA）的长期疗效和安全性，结果显示，第52周时，单药治疗组和联合治疗组的28个关节疾病活动度（DAS28）临床缓解率均>70%，继续使用托珠单抗的患者80%以上达到治疗目标，且耐受性良好。

2.3 选择性T细胞共刺激调节剂

阿巴西普是由细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）胞外结构域与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白，通过阻断T细胞活化所需第二信号抑制T细胞活化，可用于治疗对传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）疗效不佳的活动性类风湿关节炎（RA）患者。ACTION研究表明，对于类风湿因子（RF）阳性或抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性的类风湿关节炎（RA）患者，阿巴西普治疗效果更显著。长期安全性研究表明，阿巴西普治疗类风湿关节炎（RA）发生严重感染和心血管疾病的风险较低。

2.4 抗CD20单抗

利妥昔单抗是针对CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，通过清除B细胞，抑制自身免疫炎症。研究显示，对于甲氨蝶呤反应不佳的中重度类风湿关节炎（RA）患者，加用利妥昔单抗可降低疾病活动度，提高治疗反应率，改善患者身体功能，且长期安全性良好。前瞻性、全球性、观察性、真实世界研究SWITCH- RA表明，对于肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）应答不佳的类风湿关节炎（RA）患者，利妥昔单抗的疗效明显优于应用另一种肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），尤其是在血清抗体如类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性的患者中。

类风湿关节炎（RA）是一种慢性疾病，通常需要长期治疗，生物制剂长期疗效显著，安全性和耐受性良好，且使用方便，不仅有助于类风湿关节炎（RA）的长期规范化管理，还可给类风湿关节炎（RA）患者带来额外获益。研究发现，与传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）相比，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）能够降低类风湿关节炎（RA）患者发生心肌梗死的风险。美国一项大型人群队列研究显示，类风湿关节炎（RA）患者接受生物制剂治疗与较低的慢性肾脏病（CKD）发生风险和预估肾小球滤过率（eGFR）进行性下降独立相关。此外，一项纳入14项研究涉及940442名类风湿关节炎（RA）患者的荟萃分析显示，与传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）相比，生物制剂可使类风湿关节炎（RA）患者的痴呆风险降低24%。

近年来，随着越来越多的原研生物药专利到期，针对不同靶点的生物类似药不断涌现并相继获批上市，如阿达木单抗、利妥昔单抗的生物类似药，为临床治疗类风湿关节炎（RA）提供了新的选择。大量研究证实这些生物类似药在类风湿关节炎（RA）中的疗效和安全性均与原研生物制剂相当，但价格远低于原研药，大大提高了药物的可及性和患者治疗依从性，为类风湿关节炎（RA）患者的长期治疗“保驾护航”。

三、方兴未艾，新型生物疗法助力类风湿关节炎（RA）个体化诊疗

随着对类风湿关节炎（RA）病理机制的深入研究和医学技术的进步，治疗类风湿关节炎（RA）的新型生物疗法和策略正在不断涌现。这些新兴疗法旨在提高疗效，减少副作用，并为患者提供个体化的治疗方案。

3.1 新型生物制剂

目前研究人员已研发出多种针对不同免疫途径和细胞信号的新药物，例如靶向白介素（IL）-1受体的阿那白滞素，靶向白介素（IL）-17的司库奇尤单抗、依奇珠单抗以及同时T细胞和B细胞的双特异性抗体贝林妥欧单抗等，这些新型疗法已被证实对类风湿关节炎（RA）具有确切的疗效，为类风湿关节炎（RA）患者提供了新的治疗选择。此外，针对CD40和/或CD40受体、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-1受体相关激酶1和4（IRAK1/IRAK4）等靶点的新型药物在类风湿关节炎（RA）治疗中显示出良好的应用前景，目前正在积极研发中。

3.2 组合疗法

大量证据表明生物制剂联合传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗类风湿关节炎（RA）疗效优于单药治疗。另外，有研究表明肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）与利妥昔单抗联合治疗对难治性类风湿关节炎（RA）患者有效，雷公藤联合重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对活动性类风湿关节炎（RA）尤其是对甲氨蝶呤反应不佳或不耐受的患者具有良好疗效。未来需进一步探索新的联合方案，优化类风湿关节炎（RA）治疗方案，以更好地满足类风湿关节炎（RA）个体化治疗需求。