透明细胞性肾细胞癌的遗传密码揭秘

透明细胞性肾细胞癌的遗传密码揭秘

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新华网

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来源

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http://www.xinhuanet.com/20240222/4e40b4c4b91e402fb544669b2bd1a953/c.html

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https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/clinical-presentation-diagnosis-and-surveillance-of-von-hippel-lindau-disease

透明细胞性肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌中最常见的类型，占所有肾癌病例的70%-80%。近年来，随着分子生物学和遗传学研究的深入，科学家们逐渐揭开了ccRCC发病机制的神秘面纱，为精准治疗带来了新的希望。

VHL基因（von Hippel-Lindau gene）是ccRCC中最著名的遗传学标志。这个基因位于3号染色体上，通常起到抑癌作用。当VHL基因发生突变或失活时，会引发一系列病理生理变化，最终导致肿瘤形成。

VHL基因的主要功能是调节缺氧诱导因子（HIF）的稳定性。在正常情况下，VHL蛋白会促进HIF的降解，防止其过度激活。然而，当VHL基因突变时，HIF会异常积累并激活下游信号通路，导致细胞增殖失控和血管生成增加，从而促进肿瘤生长。

研究显示，大约40%-60%的散发性ccRCC患者存在VHL基因突变。此外，VHL基因突变还与一种遗传性疾病——Von Hippel-Lindau综合征密切相关。这种综合征患者携带VHL基因的种系突变，其一生中患肾癌的风险高达40%-50%。

除了VHL基因，ccRCC还存在其他重要的遗传学改变。例如，3p染色体缺失是ccRCC的另一个特征性遗传改变，约70%的ccRCC患者存在这一异常。此外，PBRM1、BAP1等基因的突变也较为常见，这些遗传改变共同驱动了ccRCC的发生发展。

近年来，基于ccRCC遗传学特征的分子分型研究取得了重要进展。2024年，华中科技大学同济医学院附属同济医院联合海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）的一项研究，建立了ccRCC的新型分子分型体系。研究团队通过对大量ccRCC肿瘤样本的分析，确立了四种分子亚型：

1. 代谢重编程亚型：以糖酵解和脂肪酸代谢异常为特征
2. 免疫激活亚型：表现为免疫细胞浸润增加
3. 基质丰富亚型：以细胞外基质成分增多为特点
4. 去透明细胞分化亚型：具有较差的预后

其中，“去透明细胞分化”亚型特别值得关注。研究发现，这一亚型的患者术后复发转移风险较高，预后较差。基于这一发现，研究团队在III期临床试验中对不同分子亚型的药物治疗效果进行了评估，并据此制定了相应的诊疗策略。

ccRCC的遗传学研究不仅帮助我们更好地理解了疾病的发生机制，更为精准医疗提供了重要依据。目前，基于ccRCC遗传学特征的靶向治疗和免疫治疗正在快速发展。

例如，针对VHL-HIF通路的靶向药物已经进入临床试验阶段。同时，免疫检查点抑制剂如PD-1和PD-L1抑制剂已成为晚期ccRCC的重要治疗手段。此外，基于分子分型的个体化治疗方案也在逐步完善，医生可以根据患者的遗传特征选择最合适的治疗策略。

尽管ccRCC的遗传学研究已经取得了显著进展，但仍有许多未解之谜。例如，不同遗传改变如何相互作用影响疾病进程？如何更准确地预测患者对特定治疗的反应？这些问题都需要进一步研究来解答。

可以预见的是，随着遗传学和分子生物学技术的不断发展，我们对ccRCC的认识将更加深入，精准医疗也将为患者带来更好的治疗效果和生活质量。