益生菌新突破：癌症治疗的新希望？
益生菌新突破：癌症治疗的新希望？
近年来，益生菌的研究不断深入，其在医疗领域的应用前景日益广阔。近期，国内外多个研究团队在益生菌治疗癌症方面取得重要突破，为癌症治疗带来了新的希望。
益生菌：人体健康的守护者
益生菌是一类“对生命有益”的活菌。1965年美国Lilly和Stillwell首次提出益生菌（probiotics）的概念，并定义为能刺激一种微生物生长的另一种微生物物质。1989年，Roy Fuller把益生菌定义为“能够通过促进肠道菌群平衡，对宿主发挥有益作用的口服的活的微生物”。2001年，联合国粮农组织/世界卫生组织联合专家委员会提出了益生菌的科学定义：益生菌系指活的微生物，当摄取足够数量时，对宿主健康有益。目前，这一概念已被全世界广泛使用。
益生菌具有的生物学特性包括：
- 安全性：非病原菌，对宿主无致病性，无副作用
- 存活特性：对胃酸等消化液有耐受性，能够保持活性，以活菌的状态到达肠道并能在肠道内增殖
- 功能性：能够改善肠道内菌群，产生有用的酶类和其他代谢物
益生菌种类繁多，分布广泛。迄今为止，已发现的常用益生菌大体可分成乳杆菌类（如嗜酸乳杆菌）、双歧杆菌类（如长双歧杆菌、短双歧杆菌等）、魏茨曼氏菌类（如凝结魏茨曼氏菌等）、链球菌类（如唾液链球菌等）以及其他类（如酵母菌、丙酸杆菌等）。
益生菌的保健功能大体可概括为“保护、免疫、抑菌、平衡、营养”，作用机制主要是补充肠道有益菌，在肠黏膜上形成一层“膜菌群”，增强体内屏障功能；抑制肠道有害菌的生长，阻止致病菌的侵入及繁殖，调整肠道菌群；发酵糖类产生醋酸及乳酸，促进肠蠕动；合成多种维生素和生物酶，激活机体吞噬细胞的吞噬活性，提高免疫能力；减少体内毒素。
益生菌在癌症治疗中的新突破
在一项发表于Nature期刊上的最新研究中，来自哥伦比亚大学的研究人员设计出了一种能教育免疫系统消灭癌细胞的益生菌，从而为利用细菌的天然肿瘤靶向特性研制新型癌症疫苗打开了大门。这种细菌癌症疫苗可以个性化地攻击每个人的原发肿瘤和转移灶，甚至可以预防未来的复发。
在使用晚期结肠直肠癌和黑色素瘤小鼠模型进行的研究中，这种细菌疫苗增强了免疫系统的功能，抑制了原发性癌症和转移性癌症的生长，在许多情况下甚至消除了原发性癌症和转移性癌症。身体的健康部位则不受影响。事实证明，这种细菌疫苗的疗效尤其优于以往大量癌症临床试验中使用的基于肽的治疗性癌症疫苗。
这种新系统以大肠杆菌的益生菌株为起点。然后，研究团队进行了多种基因修饰，以精确控制细菌与免疫系统的互动方式，并教育免疫系统以便诱导肿瘤杀伤。这些经过基因改造的细菌会编码称为新抗原的癌症特异性蛋白靶标。这些细菌递送的新抗原训练免疫系统靶向并攻击表达相同蛋白的癌细胞。新抗原被用作肿瘤靶标，这样，缺乏这些癌症标志蛋白的正常细胞就不会受到影响。
由于这种细菌系统的性质和研究团队设计的额外基因修饰，这种细菌癌症疗法还能同时克服肿瘤用来阻断免疫系统的免疫抑制机制。这些基因修饰的目的还在于阻止这些细菌逃避免疫攻击的天生能力。作为一项安全措施，这意味着这些经过基因改造的细菌很容易被免疫系统识别和清除，如果它们没有找到肿瘤，就会被迅速清除出体外。
在对小鼠进行测试时，研究团队发现，这些经过复杂编程的细菌癌症疫苗能招募多种攻击肿瘤细胞的免疫细胞，同时阻止通常会抑制肿瘤定向免疫攻击的反应。这种细菌疫苗还能在小鼠罹患肿瘤之前减少肿瘤的生长，并能防止已治愈的小鼠重新长出同样的肿瘤，这表明这种疫苗可能有能力防止已缓解的患者癌症复发。
对于人类来说，制造这种细菌疫苗的第一步是对患者的癌症进行测序，并利用生物信息学识别其独特的新抗原。接下来，将对细菌进行改造，使其产生大量已确定的新抗原以及其他免疫调节因子。当输注到肿瘤患者体内时，这些细菌就会前往肿瘤，在那里安家落户，并稳定地生产和递送其载荷的工程“药物”。一旦被这种细菌疫苗激活，免疫系统就会消灭扩散到全身的癌细胞，防止进一步转移。
由于每种肿瘤都有自己的新抗原，因此免疫疗法将为每位患者量身定制。治疗的时间首先取决于对肿瘤进行测序所需的时间。然后，只需要制造细菌菌株，这可能相当快。细菌的制造比其他疫苗平台更简单。
这些细菌经设计后还能抵御癌症快速变异和逃避治疗的能力。由于我们的平台允许我们提供如此多不同的新抗原，理论上肿瘤细胞很难同时失去所有这些靶点并躲避免疫反应。研究团队认为，他们的方法可能会在早期癌症疫苗没有成功的地方取得成功。早期癌症疫苗虽然可以诱导针对肿瘤新抗原的免疫反应，但对免疫抑制性肿瘤环境的直接调节却没有达到这种程度。
在另一项研究中，兰州大学生命科学学院环境微生物课题组从西北特色美食浆水中分离出一种名为乳酸杆菌GR-3的益生菌，发现其对结直肠癌具有显著的抑制作用。在实验中，GR-3不仅减少了小鼠肠道中的肿瘤数量，恢复了结肠长度，还改善了腹泻、直肠出血等症状。
研究显示，GR-3主要通过两种生物通路来抑制肿瘤细胞活性，使得肿瘤细胞更易凋亡，并阻止它们增殖。此外，GR-3还能缓解由AOM和DSS引起的氧化应激、肠道炎症和肠道屏障损伤，帮助恢复肠道菌群的平衡性和多样性。在调节肠道微生物群方面，GR-3可以使某些有益菌增多，并抑制一些引发炎症的细菌增殖，从而减轻肠道中的炎症反应，降低患结直肠癌的风险。另外，GR-3还改变了肠道微生物代谢物的组成，使得包括维生素B1、维生素D3和某些吲哚衍生物在内的有益物质增加。
展望未来：从实验室到临床
尽管益生菌在癌症治疗领域的研究取得了令人鼓舞的进展，但要将其转化为临床应用仍面临一些挑战。例如，如何确保益生菌在人体内的安全性和稳定性，如何实现精准靶向递送，以及如何制定标准化的治疗方案等。
近期，中国科学院合肥物质院智能所离子束中心工业微生物课题组王鹏团队在益生菌递送及功能方面取得研究进展，团队利用反溶剂沉淀法制备纳米颗粒对益生菌进行包裹，并通过体外模拟、动物体内实验等方法验证益生菌功能和活性。成果发表于食品领域期刊LWT-Food Science and Technology上。
益生菌是可以定植在体内，改变宿主菌群组成的有益活性微生物。科研团队利用玉米醇溶蛋白和可溶性大豆多糖形成复合物，对益生菌进行封装。在模拟胃肠道条件和巴氏杀菌过程中显著了提高益生菌存活率，并在储存条件下也表现出极佳的稳定性。进一步，科研人员通过动物实验发现，大鼠口服用复合物封装的益生菌增加肠道有益菌群丰度、抑制有害菌群生长，达到正向调节肠道菌群组成的目的。研究有助于开发食品级益生菌输送系统，也为设计益生菌功能食品提供了新方法。
这些技术进步为未来益生菌在癌症治疗中的广泛应用奠定了重要基础。随着研究的深入和技术的完善，我们有理由相信，益生菌有望成为癌症治疗领域的一颗新星，为患者带来新的希望和选择。