科技与人文双轮驱动：渐冻症防控新进展
科技与人文双轮驱动：渐冻症防控新进展
近日，康汇医院发布了一系列关于渐冻症（ALS）的防控措施，引发了广泛关注。与此同时，国内外在渐冻症研究和治疗领域也取得了重要进展，为患者带来了新的希望。
科技助力：华大基因与渐愈互助之家的创新研究
6月7日，京东集团原副总裁、渐愈互助之家平台创始人蔡磊与华大集团CEO尹烨共同宣布，将合作创建多组学研究联合实验室，加速渐冻症（肌萎缩侧索硬化）在生命科学研究领域的科研进展。联合实验室的创建拓展了双方合作的深度，加快了当前渐冻症多组学研究领域的进度。
渐冻症医学权威专家、北京大学第三医院神经内科主任樊东升表示，目前在研究渐冻症方面有两点困境：
第一，渐冻症患者医疗数据不能打通，医生和科研机构掌握的样本不够；
第二，渐冻症主要累及的器官是大脑和脊髓，它们不像人体其他部分病变可以活检，无法在患者生前完成。这两点对于研究和攻克渐冻症至关重要。
自2019年蔡磊被发现罹患渐冻症以来，无数人劝他专心休养，增加生命舒适度。但蔡磊每天以“拼命”的方式工作十五六个小时，誓要攻克渐冻症。其切入点就在建立渐冻症患者大数据平台，推动渐冻症患者大脑和脊髓组织捐献。
如今，随着渐愈互助之家平台的建立，中国渐冻症患者数据正不断被完善、打通。
ALS项目科研进展阶段性总结与交流环节，华大生命科学研究院群体基因组学领域首席科学家金鑫就基于全基因组测序的肌萎缩侧索硬化症遗传致病机制研究进展、基本信息、分析流程、测序结果、未来技术支持等进行详细汇报。
其中，对罕见有害突变总共发现了231个此前未报道与渐冻症相关的基因，在肌肉细胞的细胞组分中富集；新型人工智能LLM技术的使用加速了ALS致病突变的研究进程；第二期渐冻症患者家系免费全基因组检测于2023年底正式启动，拟捐赠200组家系的高深度全基因组检测，检测费用由尹烨与蔡磊共同承担。为便捷服务病友，二期项目使用了华大智造最新黑科技“微痛末梢采血器”。
截止目前，华大团队已完成渐愈病友会第二期第一批入组72个完整家系的高深度全基因组检测、数据分析和临床解读，共检出7例阳性，整体阳性率9.72％，帮助病友明确了致病基因，为他们的治疗和健康管理提供了方向。此批共检出了198个变异（包括SNV/InDel、Large CNV和动态突变），全基因组家系的阳性检出率显著高于单人。尚未确定病因的患者，会通过进一步的数据挖掘和遗传学分析，去发现一些新的潜在的致病基因和变异位点。
同时，金鑫先生表示希望能够在广大渐冻症病友及家属的鼎力支持下绘制出中国人群中的渐冻症致病相关基因及致病突变的图谱，为后续更加精准的诊断及发现新的可能干预的方案来提供支持。随后，金鑫先生对蔡磊提出的关于变异检出机制等问题进行了回答。
华大生命科学研究院细胞组学领域首席科学家刘龙奇对时空组学解析渐冻症肌肉微环境退变机制作出详尽介绍，包括时空组学的定义、时空组学技术的应用、寻找渐冻症发病共同机制的可能、前期时空组学结果、肌纤维基因表达特征、后续计划等内容。其中，渐冻症的发病原因目前尚未得知，且病人之间也存在着巨大的异质性，应当用更先进的手段进一步寻找可靶向的下游共同机制。利用时空组学，华大团队解析了渐冻症患者肌肉的微环境，首次发现了早期渐冻症病人肌肉纤维中具有特殊的肌纤维和一种新的炎症因子。这将为ALS的诊断、疾病进展定量评估和干预靶点发现进一步提供新的思路。
华大生命科学研究院细胞组学领域首席科学家刘龙奇发言
随后，华大集团执行副总裁杨爽在捐赠仪式环节进行发言，对蔡磊同病魔抗争的勇气表达敬佩。同时表示，蔡磊的号召与行动为人类研究渐冻症等罕见病提供了一个全新的范式，华大愿全力以赴与进行疾病探索的伙伴同行，并作为同行者捐出相关的科研经费。
尹烨展示捐赠证书
未来，通过华大原创的全世界目前领先的全基因组测序与时空组学等技术的结合，将真实样本直接链接到临床病理，一步性抵达用药靶标，这样既可以在遗传背景上给出风险提示，更可以在已发病上找出当下可能会遇到的问题。尹烨先生表示，“我相信蔡磊先生现在这个团队以及周围团队就是现在全世界最高水平、最大规模的渐冻症研究团队”。相信在广大渐冻症病友的支持与奉献下，在华大团队与渐愈互助之家团队携手共进中，攻克渐冻症的破冰之路会同今日参加高考的所有考生一般旗开得胜。
渐愈互助之家与华大团队合影
关于渐愈互助之家
“渐愈互助之家”是由蔡磊先生发起的以关注渐冻症等疑难重症为目标的科研平台。目前已链接上万名渐冻症患者。作为一个兼备大数据、人工智能技术、专业医学等特征的数智化服务平台，“渐愈互助之家”以患者为中心，主动参与并干预到渐冻症的救治、护理、寻医问药等重要工作中。同时，为患者提供最新进展的临床研究参与机会、专家咨询、基因检测解读，病历评估及护理建议等。团队汇集了具备资深生物医学为背景的科研人员及大型互联网公司背景的运营人员，并以“联合社会各界，攻克渐冻症等神经退行性疾病，极力挽救几十万患者和家庭”为使命，聚集真实世界动态数据研究，希望携手社会各界科学家、医疗机构及药企，成为助力渐冻症攻克的加速器，为诊疗干预策略、完善诊疗服务体系、提高药物可及性等提供科学依据。
医疗突破：甲钴胺带来新希望
德岛大学研究支援与产学官合作中心的梶龙儿特任教授、德岛大学医院脑神经内科的和泉唯信教授、千叶大学医学部附属医院脑神经内科的桑原聪教授等组成的研究团队于9月18日在东京宣布，着眼于大剂量甲钴胺（Mecobalamin）神经保护作用的肌萎缩侧索硬化症（又称“渐冻症”，ALS）新型治疗药物“Rozebalamin（通用名：甲钴胺）”已获得生产和销售许可。与日本卫材公司（Eisai）的合作进行的医师主导临床试验中，确认该药物对发病1年以内的ALS患者具有抑制病情恶化的效果，并能将生存期延长了约500多天。这一发现有望使该药尽快获得药品监管部门批准，并纳入医保。
ALS是一种运动神经元变性引起肌肉萎缩和肌力下降的神经退行性疾病，虽然症状的个体差异较大，但多数患者在发病后2～5年就会死亡或需使用人工呼吸器。日本每年新增病例约2500例，推测全国患者总数约为1.2万人。该病的发病机理等目前仍不太明确，遗传性病例仅占5%～10%，大多数为散发性病例。作为现有的散发性ALS治疗药物，日本已有两种药物通过审批，分别是利鲁唑和依达拉奉。研究证实利鲁唑可以延长生存期90天，依达拉奉可以抑制症状恶化。但无论哪一种药物的效果都有限，全球都期待着能开发出新型治疗药物。
此次开发的新型治疗药物是甲钴胺（活性型维生素B12），小剂量甲钴胺已被用做治疗周围神经损伤、维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血的药物，并已纳入医保。
此次，确认药物疗效和安全性的医师主导临床试验名为“大剂量甲钴胺对肌萎缩侧索硬化症的III期试验（ALSFRS-R）”，自2017年起在日本全国25家机构实施随机、安慰剂对照、双盲平行组间比较试验。在临床试验开始后的大约两年里，共有130名患者参与，最终对129名患者的数据进行了分析。
该临床试验以发病1年内的ALS患者为研究对象，设置了每周2次大剂量甲钴胺给药组（甲钴胺50毫克，肌肉注射）和安慰剂给药组。经过12周的观察期，研究人员对治疗期16周之中的两组患者情况进行了比较。
结果显示，在大剂量甲钴胺给药组中，研究人员确认到了ALSFRS-R（严重程度评估指标）总评分下降幅度被减少约43%，具有延缓疾病进展的效果，以能延长生存期（直至戴上呼吸器或死亡）500多天的效果。
试验发现甲钴胺的安全性较高，试验期间没有患者因不良反应而中途停药。研究认为，由于采用肌肉注射，即使病情恶化导致吞咽困难的患者也可以摄入，并且该药物可以与现有药物联合使用。
此外，安慰剂组在16周后开始接受大剂量甲钴胺的给药，两组在临床试验期结束后仍继续给药，生存期还有望进一步延长。
本研究始于20世纪80年代，当时有研究报告发现大剂量甲钴胺给药对肌阵挛（肌肉的小幅不自主运动）有缓解效果，梶特任教授注意到该效果后，开始在京都大学进行临床研究。他以少数人为对象开展临床研究，并于1998年报告了甲钴胺对复合肌动作电位的改善作用。此后他继续进行研究，调任到德岛大学后与泉教授合作，于2003年报告了即使发病2年后的患者，经甲钴胺治疗后生存期也得到了延长的结果。
基于这些研究，卫材公司自2006年起启动了企业主导的临床试验。当时的试验以发病未满3年的患者为对象，虽然在ALSFRS-R评估中，给药组相比安慰剂组显示出抑制病情进展的趋势，但在生存期方面未能得出具有统计学意义的显著差异。
另一方面，在此后开展的针对发病1年内患者的部分分析中，虽然得到了生存期延长约600天以及ALSFRS-R总评分下降幅度减少约45%的结果，但药物仍然未能通过审批。在这一背景下，卫材公司自2017年起在AMED（日本医疗研究开发机构）的支持下再次启动了ALSFRS-R的评估。
此次研究之所以将试验对象限定为发病1年内的患者，是因为此时的ALS患者的运动神经细胞数量会急剧减少，已有报告称，在发病1年后，患者的神经细胞数量会减少到正常的30%以下。尽早诊断和开始治疗被认为是至关重要的。
在此之前，梶特任教授与和泉教授于2006年提出了重视肌电图异常的新型ALS电诊断标准（Awaji电诊断标准）。该标准被证实可以比既往的诊断标准提前6个月诊断ALS。此次研究在ALSFRS-R试验对象患者的诊断中采用了该标准修订后的改良版，可以进行精确的评估。
未来，研究团队将进一步推进研究以制定能够促成早期诊断的指南以及解析ALS的机制。据悉，副评估项目已经证实，给药会使同型半胱氨酸显著减少，这表明该药物除了甲钴胺的神经保护作用外，或具有其他作用机制。
和泉教授表示：“虽然这个过程花了较长时间，但能为ALS患者提供新药是最大的欣慰。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
人文关怀：社会支持让患者更有尊严
在江西修水县，47岁的渐冻症患者陈杏莲遭遇车祸后，生活陷入困境。修水县检察院检察官了解情况后，积极为她提供法律援助，帮助她争取赔偿，并给予司法救助。这一案例体现了社会对渐冻症患者群体的关注和支持。
国际视野：借鉴先进护理经验
在护理方面，瑞典和日本的经验值得借鉴。瑞典提出“以人为中心”的缓和介护理念，强调沟通与关系、团队协作、症状缓和以及家属支持。日本则建立了单元式护理模式，每个单元最多9人，以少人数为对象的照护及生活支援，更适应个人的特征和需求。这些经验为渐冻症患者的护理提供了有益参考。
结语
渐冻症的防控需要科技与人文关怀的双重支持。从华大基因的多组学研究到德岛大学的甲钴胺临床试验，从法律援助到护理模式创新，我们看到了社会各界为渐冻症患者所做出的努力。虽然渐冻症目前仍无法根治，但这些进展和努力为患者带来了新的希望，也为未来的研究和治疗奠定了坚实的基础。