吴哲褒教授团队揭秘垂体瘤新疗法：从基础研究到临床转化
吴哲褒教授团队揭秘垂体瘤新疗法：从基础研究到临床转化
2024年，上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授团队在垂体瘤研究领域取得重要突破，相关成果发表在国际权威期刊《Neuro-Oncology》和《Genome Medicine》上。这些研究不仅揭示了垂体瘤发生发展的新机制，更为临床治疗提供了新的潜在靶点。
发现新的GPCR受体：HTR2B
在一项针对无功能垂体腺瘤（NFPA）的研究中，吴哲褒教授团队通过对365例样本的转录组数据分析和组织芯片验证，发现了一种新的G蛋白偶联受体（GPCR）——5-羟色胺受体2B（HTR2B）。研究显示，HTR2B在无功能垂体腺瘤样本中显著高表达，且其表达水平与肿瘤增殖呈正相关。
进一步的体外细胞实验和体内动物模型研究证实，HTR2B高表达能够促进肿瘤增殖，而抑制HTR2B活性则可阻断Gαq/PLC/PKC/STAT3信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和细胞周期进展。值得注意的是，目前临床上常用的治疗药物卡麦角林（CAB）可能通过HTR2B受体激活p-STAT3，这反而可能降低其治疗效果。
针对这一发现，研究团队尝试将HTR2B拮抗剂PRX-08066与卡麦角林联合使用，结果表明这种联合用药方案能够显著增强对肿瘤细胞增殖的抑制作用。这一发现为无功能垂体腺瘤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。
揭示TRIM21在垂体瘤耐药中的作用
在另一项研究中，吴哲褒教授团队通过CRISPR筛选系统发现了一个与垂体瘤耐药相关的关键蛋白——TRIM21。研究显示，TRIM21通过激活ERK1/2信号通路促进垂体瘤细胞的增殖和耐药性。
通过药物筛选，研究团队发现菲美诺司他和喹诺司他这两种化合物能够降低TRIM21蛋白水平，从而抑制肿瘤进展并增加卡麦角林的治疗敏感性。这一发现为进一步开发针对TRIM21的抑制剂提供了理论依据，有望为克服垂体瘤药物耐受提供新的治疗选择。
绘制垂体瘤免疫全景图
在对垂体瘤免疫微环境的研究中，吴哲褒教授团队联合上海交通大学免疫所叶幼琼、沈蕾团队，通过单细胞测序、bulk RNA-seq和空间转录组测序等技术，绘制了垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的免疫全景图。
研究团队分析了365例PitNETs的转录组样本、23例单细胞样本和1例空间样本，覆盖了PIT-1、T-PIT、SF-1三种谱系。研究发现，不同亚型的垂体瘤存在高、中、低三型的免疫浸润特征，并识别出五种肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群，分别为LYVE1+、ISG15+、GPNMB+、C1Q+和CX3CR1+ TAM。
其中，GPNMB+、C1Q+和CX3CR1+ TAM分别在PIT-1、T-PIT和SF-1谱系的PitNETs中富集。功能分析显示，C1Q+ TAM可能通过核糖体信号通路支持激素分泌，GPNMB+ TAM可能通过氧化磷酸化途径提供能量，而CX3CR1+ TAM则通过TGF-β负调控途径调控肿瘤生长。
特别值得一提的是，研究团队通过空间转录组等实验方法验证了CX3CR1+ TAM与肿瘤细胞之间的相互作用，发现其通过INHBA-ACVR1B轴调节SF1谱系肿瘤细胞凋亡。这一发现为进一步开发针对巨噬细胞的免疫治疗策略提供了新的靶点和方向。
展望：从基础研究到临床应用
吴哲褒教授团队的这些研究发现，不仅深化了我们对垂体瘤发病机制的理解，更为临床治疗提供了新的潜在靶点和策略。然而，从基础研究到临床应用仍需经历严格的转化研究和临床试验过程。
目前，针对HTR2B受体和TRIM21的抑制剂尚未进入临床阶段，但这些发现已经为药物开发提供了明确的方向。未来，随着更多临床试验的开展，我们有望看到这些基础研究成果转化为实际的临床治疗方案，为垂体瘤患者带来更好的治疗选择和预后。
这些研究进展也再次凸显了多学科交叉合作在医学研究中的重要性。通过整合基因组学、免疫学和药物研发等领域的知识，研究团队能够从多个维度揭示垂体瘤的复杂性，为精准医疗和个体化治疗提供了新的可能性。