心血管疾病治疗迎来新突破：从Inclisiran到心肌脂代谢调控
心血管疾病治疗迎来新突破：从Inclisiran到心肌脂代谢调控
心血管疾病是全球范围内的主要死因之一，而高胆固醇血症是其重要风险因素。近期，心血管疾病治疗领域迎来两大突破：诺华的Inclisiran获得FDA批准上市，成为首个用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰RNA（siRNA）药物；空军军医大学唐都医院心血管内科主任李妍教授在Advanced Science发表重要科研成果，揭示了代谢紊乱所致心脏功能下降的心肌脂代谢调控新机制。
Inclisiran：开创心血管疾病治疗新纪元
Inclisiran是诺华研发的一款GalNAc偶联的siRNA药物，其作用机制与传统的PCSK9抑制剂不同。它通过靶向肝脏细胞中的PCSK9 mRNA，诱导其降解，从而降低PCSK9蛋白水平。由于这种独特的作用机制，Inclisiran可以同时降低细胞内和细胞外PCSK9蛋白水平，导致LDL-C浓度大幅降低。更值得一提的是，沉默复合物在mRNA降解发生后仍然保持活性，因此Inclisiran的降脂作用长期有效。
在一项名为V-MONO的III期临床研究中，Inclisiran展现了优异的疗效。该研究纳入350名低、中危且未接受过降脂治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，随机分为Inclisiran单药治疗组、依折麦布单药治疗组和安慰剂组。结果显示，与安慰剂组和依折麦布组相比，Inclisiran组患者的LDL-C水平在第150天实现了具有临床意义和统计学意义的降低。
Inclisiran的另一大优势是用药便捷性。作为首创用于降低LDL-C的siRNA疗法，患者每年仅需两次皮下注射即可获得降脂疗效。这一特点不仅提高了患者的依从性，也为慢性病管理带来了新的可能性。
李妍教授团队：揭示心肌脂毒性新机制
在脂代谢研究领域，李妍教授团队取得了重要进展。研究发现，脂代谢紊乱是多种心血管疾病的核心病理过程。心肌脂代谢全过程包括脂质摄取、脂质存储与脂滴生成以及脂质分解氧化。当这一过程中的任一环节出现问题时，都可能导致心肌脂质异常堆积，进而影响心脏功能。
具体来说，研究团队发现肥胖小鼠在高脂饮食加运动时，心肌细胞脂肪酸摄取异常升高，引发脂质异常堆积及心功能受损。进一步研究揭示了这一现象背后的分子机制：肥胖患者心肌细胞RTN3介导的脂滴生成异常活化，从而引发心肌脂质堆积及心脏功能障碍。此外，肥胖患者Mfn2/Hsc70复合体组装紊乱，导致脂滴与线粒体相互作用受阻，最终引发心肌脂质氧化分解障碍及心脏功能障碍。
这一发现为进一步理解心血管疾病发病机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。
展望未来：心血管疾病治疗的新方向
随着Inclisiran的获批上市，siRNA药物在慢性病治疗中的应用前景令人期待。目前，国内已有6款以PCSK9为靶点的siRNA药物进入临床试验，预计未来将有更多优秀产品问世。然而，PCSK9抑制剂领域竞争日益激烈，信达生物、君实生物、恒瑞医药等多家企业的产品已获批或在审评审批中。在这种情况下，只有疗效更优、安全性更高、依从性更好、价格更实惠的产品才能在市场中脱颖而出。
李妍教授团队的研究则提示我们，针对脂代谢紊乱的心血管疾病治疗策略值得进一步探索。INTERASPIRE研究显示，全球近期冠心病患者的Lp(a)水平存在显著差异，且Lp(a)水平与ASCVD风险密切相关。这表明，除了传统的降脂治疗外，针对脂代谢异常的干预措施可能为心血管疾病患者带来额外获益。
总之，Inclisiran的获批和李妍教授团队的研究成果展示了心血管疾病治疗领域的最新进展。这些突破不仅为患者带来了新的治疗选择，也为未来的研究方向提供了重要启示。随着对疾病机制理解的不断深入，我们有理由相信，心血管疾病治疗将迎来更多创新疗法。