何以雌雄——从“双性基因”谈起
何以雌雄——从“双性基因”谈起
在自然界中，绝大多数有性生殖的动物都有雌雄之分，性别差异不仅表现在外部形态和生理结构上，还体现于性别特异性的行为表现。那么，动物们的雌雄之分是因何而定？本文将从"双性基因"出发，探讨动物性别决定的奥秘。
性别决定因素的多样性
性别决定机制在不同的物种中有很大差异，但可以大致概括为两种：遗传性别决定与环境性别决定(图1)。
图1. 代表性的动物性别决定机制
遗传性别决定指性别受遗传物质调控，主要由染色体组成决定个体的性别。例如，哺乳动物（包括人类）的性别决定系统为XX/XY，其中性染色体为XX的个体为雌性，而XY的为雄性，雄性为异配性别（性染色体不同）。Y染色体上sex-determining region Y（Sry）基因的表达使性腺发育为睾丸，否则性腺就会发育为卵巢[1]。
然而，并非所有的XX/XY性别决定系统都依赖于Y染色体的存在与否。以果蝇为例，其性别是由性染色体X的数量与常染色体（A）组数之比来决定的。当X:A=0.5（XY）时，个体的Sex lethal（Sxl）基因不表达，发育为雄性；而当X:A=1（XX）时，个体的Sxl基因表达，发育为雌性[2]。
除了XX/XY性别决定系统，还有鸟类的ZZ/ZW系统以及膜翅目昆虫（如蜜蜂和蚂蚁）的染色体倍性性别决定系统。在鸟类中，ZZ个体为雄性，ZW为雌性，因此后代的性别由雌性决定[3]；在膜翅目昆虫（如蜜蜂）中，性别决定取决于个体的染色体组数量。未受精的单倍体卵子会发育成雄性，而受精后的二倍体则发育为雌性。
环境性别决定中一个常见的因素是温度。在所有鳄鱼，以及大多数龟类和蜥蜴中，性别的决定取决于关键发育阶段的温度。以著名的入侵物种巴西红耳龟为例，在温度敏感的胚胎发育阶段，当环境温度低于28度时，所有胚胎都会发育为雄性；而当温度高于31度时，所有胚胎会成为雌性。在中间温度下，雄性的比例随着温度的升高而逐渐降低。
微生物也是参与很多昆虫性别决定的重要环境因素，其中最具有代表性的是内共生菌沃尔巴克氏体。比如某些膜翅目昆虫感染后，孤雌生殖后代由原来的雄性全部转变为雌性，因为沃尔巴克氏体会使未受精的单倍体配子染色体加倍，从而使后代由原来的单倍体雄性变为了二倍体雌性[4]。
除此之外，某些物种个体之间的相对位置或者接触，也可以决定这些物种的性别。比如一种叫绿叉螠的海生蠕虫，它的幼虫可以在海中自由移动，落到海底的会发育为雌性，其他落到雌性吻部的幼虫会沿着连接吻的管道进入雌性体内，分化成一个雄性——雄性本质上是雌性的一个产生精子的共生体。
性别决定的保守性
既然性别决定的因素各有不同，那么性别决定的分子机制在进化上是否相同？研究表明，许多物种性别决定通路的底层基因涉及到Doublesex/Male-abnormal-3 Related Transcription factor（Dmrt）基因。
Dmrt基因最早在果蝇中被发现，由于其突变体表现出双性表型，因此被命名为“doublesex”（dsx，双性基因）[5, 6]。研究表明，dsx基因在昆虫中高度保守并调控性别分化（图2）。
在果蝇中，Sxl基因的表达与否决定了一系列下游基因的性别特异性剪接事件；同样地，在蜜蜂、蚊子和家蚕中，尽管调控dsx产生雌雄特异性蛋白的上游因子不同，但均通过双性基因dsx发挥性别调控的功能[7]。
图2. 上游多变但下游保守的昆虫性别决定通路[7]
在线虫中，dsx的同源基因male abnormal-3（mab-3）也调控性别分化[8]；在小鼠中，Sry和Dmrt1基因在雄性中的表达能够促使性腺发育为睾丸，雌性小鼠中Sry和Dmrt1基因都不表达，性腺发育为卵巢[2]。
前文提到的鸟类和龟类，它们的性别决定也都涉及到Dmrt基因；在某些鱼类中，比如我们很熟悉的小丑鱼（海底总动员中的尼莫），就可以发生性别转变，其中Dmrt基因也参与性腺的分化和性别转变的调控。
由此可见，Dsx/Dmrt是一类高度保守的转录因子，参与调控从线虫到哺乳动物的性别分化（图 2、图3）。
图3. dsx/Dmrt调控从线虫到哺乳动物的性别决定[9]
“双性基因”如何调控性别分化和两性行为
首先，dsx/Dmrt基因调控两性分化可通过两种方式实现：性别特异的转录本，或性别一致的转录本但表达量不同。
以果蝇为代表的昆虫性别决定通路，其中一个重要特征就是dsx基因通过性别特异的蛋白产物调控两性分化（图4A）：在雄性中表达DsxM蛋白，而在雌性中表达DsxF蛋白。DsxM 和 DsxF 均为转录因子，具有共同的 DM 结构域（高度保守的DNA结合序列, 图4B绿色），因此可能与相同的靶基因结合；而它们通过其性别特异性的 C末端来相反地调节靶基因的表达，进而调控两性分化。与昆虫中利用性别特异的Dsx蛋白调控两性分化不一样的是，哺乳动物与线虫的Dmrt基因的调控都是通过在单一性别中（雄性）表达而实现的（图4B）。
图4. 性别决定基因dsx/Dmrt的结构保守性[10]
其次，行为的两性差异往往通过神经系统结构和功能的两性差异来实现。在果蝇中，dsx直接调控神经元发育，进而产生数量具有显著差异的dsx神经元。比如，在雄蝇脑中有约300个dsxM神经元（图5A），而雌蝇脑中只有约60个dsxF神经元（图5B）。
研究发现，dsx神经元数量的差异可能主要是由于DsxF促进细胞凋亡而导致，但我们最近的研究发现DsxF也能促进少量雌性特异的dsx神经元的发育[11]。dsx神经元中最具有性别二态代表性的是dsx-pC1神经元，这是一类调控果蝇生殖行为的关键神经元，它们在雄性中有约60对（图5C），但在雌性中只有5-6对（图5D），差距近十倍[12]。尽管pC1神经元在两性中的数量和形态都有差异，但它们都可以整合内外刺激，并调控性别特异的生殖和打斗行为，是两性行为差异的重要结构基础[11]。
图5. dsx决定神经系统的两性差异[13, 14]
总结与展望
尽管在各物种中性别决定的起始因子存在较大的多样性，但在性别分化的“执行”上，却高度保守的选择了dsx/Dmrt基因。换句话说，性别分化的底层基因高度保守，而上游调控因子在进化上是多变的。
也许你还会疑惑——为什么昆虫中进化出针对dsx/Dmrt基因的性别特异性剪接机制，而其他动物中则通过调控Dmrt基因的表达水平来调控性别分化？这是一个非常有趣但还需要未来深入研究的问题。
我们研究以dsx为代表的Dmrt基因家族如何在各物种中调控性别发育和行为二态性，不仅能加深对性别决定及其进化机制的理解，也能为性别发育异常的诊疗以及动物繁殖行为的调控提供理论基础。
本文原文来自澎湃新闻