免疫组化在妇科肿瘤诊断中的应用进展

免疫组化在妇科肿瘤诊断中的应用进展

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来源

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免疫组化技术在妇科肿瘤诊断中的应用日益广泛，通过检测肿瘤组织中的特定抗原，能够为临床医生提供关键的生物学信息，辅助精准治疗方案的制定。本文将重点介绍免疫组化在妇科三大常见肿瘤——子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌中的具体应用。

免疫组化技术基于抗原抗体反应原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂（如荧光素、酶等）显色，从而检测组织细胞内的抗原（多肽和蛋白质），实现对其定位、定性及定量分析。在妇科肿瘤诊断中，常用的免疫组化标志物包括：

• P16：高危型HPV感染的替代标记物，用于宫颈病变的诊断。正常情况下，P16蛋白抑制Ki-67的增高。P16随着上皮内瘤变分级的增加阳性表达也增强。但需要注意的是，P16阳性并不能确诊为高级别上皮内病变，大约1/3的低度病变也可表现为p16的阳性。

• Ki-67：反映细胞增殖活性的指标。在平滑肌肿瘤和平滑肌瘤的鉴别中Ki-67增殖指数所采用的阈值一般在平滑肌肉瘤为＞15%，在恶性潜能未定的平滑肌肿瘤为5-10%，在平滑肌瘤则为＜5%。

• P53：抑癌基因，其突变与肿瘤恶性程度相关。突变型p53高表达，细胞的高度增生、分化程度差、恶性程度越高、预后不良，公认预后差指标之一。

• ER/PR：雌激素受体和孕激素受体，用于指导内分泌治疗。肿瘤组织阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，免疫组化在其中的应用主要包括：

1. 癌前病变的识别：通过检测PTEN、PAX2、MSI等标志物，可以识别子宫内膜不典型增生或子宫内膜上皮内瘤变。这些病变含有许多在子宫内膜样子宫内膜癌中常见的遗传变化，包括微卫星不稳定性、PAX2失活，PTEN、KRAS和CTNNB1突变等。

2. 浆液性癌的诊断：浆液性癌多有TP53突变，因此p53异常表达（至少75%瘤细胞弥漫强阳性表达，或完全不表达），有助于与高级别子宫内膜样癌鉴别。Ki-67指数非常高者倾向于浆液性癌，但与TP53突变一样，也不能完全除外高级别子宫内膜样癌。对于免疫组化p53着色结果不能确定、或者形态学和免疫组化p53结果不一致的病例，p16可能也会有帮助：浆液性癌中，大部分为p16弥漫、强阳性表达，而子宫内膜样癌中一般为中等程度的、斑片状（马赛克样）着色。

3. 透明细胞癌的鉴别：透明细胞癌的特征是出现多角形或鞋钉样细胞，细胞质透明，少数为嗜酸性细胞质，这些细胞排列成管囊状、乳头状或实性结构。透明细胞癌大部分为p53野生型表达，同时HNF-1β、NapsinA、AMACR阳性，而ER、PR一般为阴性。不过，其免疫表型可能和浆液性癌、高级别子宫内膜样癌之间有重叠，所以一定要结合形态学评估来解读免疫组化结果。和浆液性癌的鉴别，加做p53、p16、HNF-1β、ER、PR、MMR标记，而和子宫内膜样癌的鉴别，则加做ER、PR、NapsinA、AMACR。

4. 子宫癌肉瘤的诊断：癌肉瘤是由高级别的癌性和肉瘤成分组成的双相性肿瘤，研究表明肉瘤成分是在肿瘤演变过程中由于上皮-间质转化而从癌中衍生而来，二者具有相同的基因改变，癌性成分最常显示子宫内膜样或浆液性分化，少部分表现为透明细胞癌和未分化癌。癌转移的肉瘤形态多样，但大多数转移含有癌性成分。因此，大多数癌肉瘤归类为P53突变组，少部分归类为低拷贝数组。<5％的子宫内膜癌肉瘤属于POLE突变组或错配修复缺陷型组。

卵巢癌的免疫组化诊断主要通过免疫组织化学（IHC）检测和微卫星不稳定性（MSI）检测来筛查林奇综合征相关基因变化。林奇综合征是一种遗传性癌症易感综合征，与多种癌症（包括结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等）的发生密切相关。

• 免疫组织化学（IHC）检测：使用特殊染料将组织样本染色，检测组织中是否存在某些蛋白质。缺失的蛋白质可能提示与林奇综合征相关的基因变化。

• 微卫星不稳定性（MSI）检测：检测DNA片段的错误或不稳定，林奇综合征患者的这些片段可能存在异常。

宫颈癌的诊断通常结合HPV检测、TCT（宫颈薄层液基细胞学检查）和免疫组化结果。其中，免疫组化主要用于：

1. 宫颈上皮内病变的分级：通过检测P16、Ki-67等标志物，可以对宫颈上皮内病变进行分级，区分低级别和高级别病变。

2. 早期微浸润灶的识别：免疫组化能够识别早期宫颈癌的微浸润灶，有助于及早治疗。

3. 预后评估：通过检测P53、Ki-67等标志物，可以评估肿瘤的增殖活性和预后情况。

近年来，随着分子病理学的发展，免疫组化在妇科肿瘤诊断中的应用不断深化。例如，TCGA（The Cancer Genome Atlas）研究将子宫内膜癌分为四种分子亚型：

1. POLE超突变型：预后最好，如果手术分期为Ⅰ~Ⅱ期，术后可考虑随访，不做辅助治疗。

2. MSI-H型：预后中等，对免疫检查点抑制剂治疗敏感，但目前的证据仅限于晚期和复发病例。

3. NSMP型：预后中等，对激素治疗较敏感，年轻患者保育治疗效果较好。

4. p53突变型：预后最差，对化疗可能敏感。

这些分子分型方法正在逐步引入临床实践，为患者的个体化治疗提供更精准的指导。

免疫组化技术在妇科肿瘤诊断中发挥着不可或缺的作用，通过检测多种生物标志物，能够为临床医生提供关键的生物学信息，辅助精准治疗方案的制定。随着研究的深入和技术的进步，免疫组化在妇科肿瘤诊断中的应用前景广阔，有望进一步改善患者预后。