放射性核素偶联药物（RDC）研究进展
放射性核素偶联药物（RDC）研究进展
放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）是核药靶向治疗目前最具潜力的发展方向之一，主要由靶向定位元件（抗体或小分子）、连接臂、螯合物和放射性同位素四个部分构成。随着FDA批准诺华Lutathera （177Lu-dotatate）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，该类药物因疗效显著而销售火爆，在全球掀起了RDC研究热潮，开启放射性核素药物用于肿瘤精准诊疗的新时代。
RDC的构成与分类
放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）是核药靶向治疗目前最具潜力的发展方向之一，主要由靶向定位元件（抗体或小分子）、连接臂、螯合物和放射性同位素四个部分构成。随着FDA批准诺华Lutathera （177Lu-dotatate）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，该类药物因疗效显著而销售火爆，在全球掀起了RDC研究热潮，开启放射性核素药物用于肿瘤精准诊疗的新时代。
根据靶向配体的不同，RDC可细分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC）。RDC可以在只更换核素部分，而相关的靶头和linker都保持相似的情况下，形成诊疗一体化的产品，比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品，在精准靶向的位置，连接镥[177Lu]、锕[225Ac]构成治疗产品。诊疗一体化平台是RDC发展的大趋势。
图1. 放射性核素偶联药物作用示意图
来源：Nature Reviews，广发证券发展研究中心
市场前景
The Predicted Global Nuclear Medicine Market 2013–2026 研究报告显示，2022年全球核药市场规模约60亿美元，其中锝标药物、FDG-PET 等诊断产品占据主要市场。随着RDC等新型核药的快速发展及诊疗一体化概念的盛行，治疗性核药有望成为主要动力。2026年全球核药市场预计达120亿美元，其中治疗性放射性药物复合年均增长率39.1%。
图2. 2013–2026全球放射性药物市场预测
来源：Nat Rev Clin Oncol, 19, 534-550 (2022)
与ADC的比较
相较于ADC而言，RDC具有差异化竞争优势：
（1）ADC需要通过内吞作用进入细胞，经溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。而RDC不需要进入细胞，不需要Linker与前体断裂释放药物，即可利用衰变时产生的射线杀死目标细胞，不会被细胞降解，从而提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。
（2）具有更好的抗耐药性。RDC通过辐射方式杀伤癌细胞，在辐射半径内，肿瘤细胞即使没有相应抗原，也能通过作用于肿瘤基质细胞，通过损伤或杀死基质细胞，进而切断基质细胞向肿瘤细胞提供营养支撑，起到间接治疗作用。
（3）RDC在前期诊断、治疗及术后肿瘤评估等方面具有优势，RDC相同的配体可以连接分别用于疾病诊断和治疗的核素，促成RDC药物的诊疗一体化。
2016年以来，FDA批准了九款RDC药物，其中7款为肿瘤诊断产品，2款为肿瘤治疗产品。目标靶点集中于前列腺特异性膜抗原（PSMA）和生长抑素受体（SSTR）。在适应症上，RDC药物主要集中在肿瘤领域。全球已上市的RDC治疗药物表现突出的主要为Lutathera和Pluvicto。这两款产品2022年的销售额分别达到4.71亿美元和2.71亿美元。
研发进展
目前在研药物的热门靶点主要包括：生长抑素受体（SSTR）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、CXC族趋化因子受4（CXCR4）、成纤维母细胞活化蛋白（FAP）、人类表皮受体生长因子2（HER2）和神经降压素受体（NTR）等。
111In-ProstaScint是FDA最早批准上市（1996年获批）的靶向PSMA的前列腺癌放射性诊断药物。环五肽68Ga-Pentixafor是目前研究最深入的靶向CXCR4的分子探针，应对治疗所用的化合物为Pentixather。FAP是肿瘤精准诊疗颇具潜力的理想靶点，目前一些靶向FAP放射性药物被广泛研究。
图3.全球在研RDC药物涉及靶点情况
来源：insight
在国内，RDC的开发尚处于早期阶段。得益于国家对核药事业的重视，为解决医用同位素的源头问题，八部门联合发布医用同位素中长期发展规划，相关政策持续制定和实施。
在前体化合物进行核素标记的生产工艺开发上，RDC相较于其它偶联药物在研发过程中具有一些特殊挑战。首先，由于标记物具有放射性，在合成过程要求全自动化流程，对生产环境具有特殊要求。其次，在标记化合物合成过程中存在辐射自分解的问题，以及因此可能导致的分子、制剂稳定性的挑战。最后，由于不同放射性核素具有不同的半衰期，当核药生产出来，在有效期内运输高辐射剂量的药物的时间、安全、药物制剂稳定性和药效的维持均是RDC面临的挑战。
目前，学术界和工业界关于RDC的研发方兴未艾，进入临床试验的候选药物数量不断增加，但同时还存在诸多限制其转化推广的问题，如靶向性和特异性不高，非靶组织对放射性核素的摄取较高，靶与非靶比值较低；可供选择的医用放射性核素种类有限，且对核素射线能量、穿透力、半衰期等有严格要求；特别是RDC的生物相容性和体内稳定性还有待进行深入考察。
基于药物靶点结构设计和优化核素分子探针，建立PET/CT/NMR多模态融合成像，兼顾放射治疗联合化疗、光动力治疗、化学动力疗法等，有望解决肿瘤诊疗的隐匿性和耐药性等难题，为高效、特异性、生物活性稳定的新型RDC研发提供新思路。
随着核医学的发展，RDC集精准靶向和强力杀伤于一体，联合分子影像技术PET/CT“看得准、看得早、看得清”显像优势，将在肿瘤早期诊断、分期分型和治疗评估方面迸发出前所未有的市场潜力。