现代生物学揭秘生命奥秘
现代生物学揭秘生命奥秘
近年来，现代生物学在揭示生命奥秘方面取得了重大突破。从单细胞测序到空间基因组学，从表观遗传学到基因组编辑，科学家们正在以前所未有的精度和深度探索生命的本质。
科学研究范式的转变
中国工程院院士丛斌指出，生命科学的发展进程与自然界生物物种进化过程类似，都是由简单到复杂，由单一到多样，由低级到高级。目前，全世界范围内科技领域都存在“三多三少”的现象——科技投入越来越多、论文越来越多、专利越来越多，但颠覆性成果越来越少、原始创新越来越少、专利转化越来越少。科学技术创新模式面临挑战。
就医学科学而言，如何确立医学领域的前沿科学问题，突破人类的认知边界，实现“从0到1”的突破，是生命科学进化带给我们的深刻思考。
这125个科学问题，从基础科学角度可归纳为三个基本问题，即对物质本质、宇宙起源、生命本质的探索。一旦这些问题获得突破，将是科学技术革命性的工作，是突破人类认知边界的重大创新。揭示物质的本质是为了破解能量和物质形成之间的关系和能量聚集成物质（宇宙中63种基本粒子）的过程；研究宇宙的起源是为了破解信息和能量传递、转换的机制，物质传送速度的机制；破解生命的本质是为了揭示生命物质互作的复杂网络动态运行机制，为探索决定生命、健康、疾病的分子网络调控规律提供科学基础。
基于上述科学问题的导向，科学研究范式急需深刻变革。2007年，图灵奖得主吉姆·格雷提出：“信息爆炸迫使科学家必须将实验、理论和计算机计算统一起来，建立起一种新的科学研究范式，数据密集型的科学发现（Data-intensive Scientific Discovery），即‘第四范式’。研究内容由局部走向系统，方法由单一学科走向学科交叉，范畴由多层分科走向探索共性。”
人体细胞内是一个多元异构的网络化复杂巨系统，要破解上述三大基本科学问题，需要从揭示细胞内复杂表型的发生与发展的动态过程入手。复杂表型涉及DNA、RNA、蛋白质及表观遗传等多个分子水平的共同作用形式。由于研究策略和分析方法的限制，既往的机制研究缺乏对不同分子水平组学数据的整合分析，无法实现对复杂表型分子机制的充分解释。因此，有效整合DNA、RNA、蛋白质、表观遗传等多组学数据，不仅可
单细胞和空间组学的突破
人体是一个高度复杂的系统，包含约37万亿个细胞，并涵盖数百种细胞类型。虽然这些细胞都源于同一个受精卵，但在再生与分化过程中，它们不断积累遗传和表观遗传变异，这导致同一组织、器官或细胞类型内存在着显著的细胞异质性，不同细胞可能对生理或病理过程产生不同的影响。深入理解这种细胞异质性对基础与临床研究至关重要。单细胞和空间组学技术的发展，让我们能够以前所未有的精度分析生物系统，绘制高精度的多组学的细胞图谱，并建立数字生命模型。
近日，《中国科学：生命科学》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）在线发表了由浙江大学郭国骥教授、郭红山教授、阮一骏教授、王永成教授，北京大学张泽民院士、邢栋教授，及华大生命科学研究院徐讯研究员等18位科研人员联合撰写的单细胞及空间组学前沿应用大综述“Advances and applications in single-cell and spatial genomics”。该综述以超长篇幅（近3万字，700多篇文献）系统性梳理了单细胞和空间基因组学领域的历史、进展、应用与展望。
该综述第一部分为“Overview of single-cell and spatial genomics”。 该部分总体概述了单细胞和空间基因组学技术突破了传统基因组学研究方法的局限，能够深入解析单个细胞的差异和空间位置信息。这些技术推动了细胞图谱的构建，为理解疾病机制和开发新型治疗方法提供了关键信息。
该综述第二部分为“Single-cell sequencing technologies”。该部分详细总结了单细胞测序技术已经从最初的转录组测序发展到全基因组、表观基因组和蛋白质组测序，从单一组学测序发展到多组学联合测序，从单个细胞测序发展到亚细胞测序，并且测序规模从几十个细胞扩展到数百万个细胞（图1）。
该综述第三部分为“Single-cell multi-omics technologies”。该部分详细总结了多组学技术的发展。多组学技术源于单组学方法，并在此基础上扩展了技术流程，包括细胞分离和收集（微流控、移液器吸取、流式细胞术等），以及复杂的标记策略（例如分裂池条形码）（图2）。多组学方法的关键原则之一是强调分离不同组学数据以维护数据完整性和分析效率。分离策略分为三种类型：物理分离、计算机分离和酶促转化（图3）。
该综述第四部分为“Spatial genomics technologies”。该部分详细总结了空间转录组和空间多组学技术在过去25年的发展历程（图4），并具体描述了四类主要技术（图5）。该部分还展示了空间组学方法在发育生物学、神经科学、病理学和植物科学领域的应用历史（图6）。
该综述第五部分为“Computational challenges”。该部分总结了单细胞组学数据的分析策略，基于深度学习的细胞图谱数据建模，以及跨平台、跨物种大数据分析中面临的计算挑战（图7）。
该综述第六部分为“Advances in single-cell atlas mapping”。该部分描述了自 2016 年人类细胞图谱计划（HCA）发布以来，以小鼠和人类为代表的跨物种、跨组织细胞图谱研究的历史（图8）。
该综述第七部分为“Single-Cell Insights for Translational Medicine”。该部分详细总结单细胞基因组学在癌症治疗、非癌症疾病治疗以及药物靶点发现和精准治疗等方向的临床应用（图9）。
该综述最后部分为“Perspectives, challenges, and opportunities of single-cell genomics”。该部分探讨了单细胞和空间组学技术的发展趋势。随着通量、敏感性和模式的改进，单细胞和空间技术有望推动生物学研究各个方面的范式转变。基于人工智能的数字生命模型，将实现硅基的高效大规模功能实验筛选，从而极大的加速疾病靶点发现和药物研发（图10）。这些创新将开启一个新的生物医学时代，促进基础研究的临床转化，攻克疾病并守护人类健康。
表观遗传学的新发现
中山大学骆观正教授团队在表观遗传学领域取得了重要突破。他们开发了针对DNA N6甲基腺嘌呤（6mA）修饰的高通量测序方法，并首次揭示了真核生物中6mA的全基因组分布图谱，发现6mA和染色质的互作规律及对基因转录的调控功能。通过发展新的方法学，发现以m6A为代表的RNA修饰是调节基因表达的重要途径之一，并系统研究了RNA修饰的生物学意义。这些成果发表在Nature Methods、Cell、Science Advances等顶级期刊上。
这些研究不仅深化了我们对基因表达调控机制的理解，也为疾病诊断和治疗提供了新的思路。例如，表观遗传修饰的异常与多种疾病的发生发展密切相关，通过调控这些修饰，有望开发出新的治疗方法。
展望未来
现代生物学正在以前所未有的速度推进我们对生命本质的理解。从单细胞测序到空间基因组学，从表观遗传学到基因组编辑，每一项技术突破都在为我们揭示生命的奥秘提供新的视角和工具。随着研究的深入，我们有理由相信，人类将最终破解生命的密码，为疾病的治疗、生物多样性的保护、生态环境的改善等提供更有力的科学支持。