出现这 4 个特征的糖尿病患者，应注意排查这种罕见病

出现这 4 个特征的糖尿病患者，应注意排查这种罕见病

第6期疑难病例回顾

55岁，女性患者，罹患2型糖尿病，伴双下肢麻凉、刺痛等不适，呈双侧对称性，初始考虑糖尿病周围神经病变。但给予相应治疗后，患者下肢疼痛仍较为明显，影响活动；且患者皮肤粗糙、较黑；左上肢发凉明显，左侧桡动脉搏动明显减弱，补充查体发现双上肢血压不对称。

导致患者出现上述表现的原因为何？是否与神经病变表现相关？

病例特点

• 本例POEMS综合征患者以周围痛性神经病变、血管外容量超负荷（视盘水肿、心包积液、全身皮下水肿）、皮肤变化（色素沉着、增厚）、器官肿大（脾大、淋巴结肿大）为主要临床表现；辅助检查显示IgA-λ型M蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）水平升高及合并Castleman病，符合2条POEMS综合征诊断的强制标准、2条主要标准及4条次要标准。

• POEMS综合征临床表现复杂多样，极易误诊。本病例以周围神经损害为首发症状，初始考虑为“糖尿病痛性周围神经病变”，基于体格检查发现的神经、血管及皮肤病变等多系统受累证据，通过血清蛋白电泳发现M蛋白条带，血清及尿免疫固定电泳提示单克隆免疫球蛋白类型为IgA-λ型，临床高度疑诊POEMS综合征，进一步完善VEGF水平检测和骨髓活检后最终明确诊断。

关键临床问题剖析

01
POEMS综合征是一种与克隆性浆细胞肿瘤相关的综合征，其主要诊断标准包括多发性神经根病、克隆性浆细胞病、硬化性骨病变、VEGF升高及Castleman病；次要特征包括器官肿大、内分泌病、特征性皮肤变化、视盘水肿、血管外容量超负荷及血小板增多。

POEMS综合征的诊断主要基于临床表现与实验室检测指标的综合分析，忽略此过程可能导致诊断的遗漏。

02
与临床上其他单克隆免疫球蛋白病类似，POEMS综合征的克隆负荷通常较低，可能难以被发现。当患者出现神经病变并伴有以下任意特征时，应深入排查POEMS综合征：单克隆蛋白（特别是λ轻链）、血小板增多、全身性水肿或视盘水肿。

03
诊断标准虽简单，细节上仍需要注意。例如M蛋白几乎均为λ轻链，若为κ型要慎重；又如内分泌病变，单纯甲状腺功能减退症或者糖尿病并不能作为诊断标准。

04
一项研究显示，约84%的患者存在内分泌病变，其中性腺功能减退最为常见；其次是甲状腺异常、葡萄糖代谢异常和肾上腺功能不全。大多数患者存在四大内分泌腺（性腺、甲状腺、胰腺和肾上腺）中一种或多种受累的证据。关于皮肤病变，只有肾小球样血管瘤才是疾病最为特异性病变。硬化性骨病也是POEMS综合征的特征性改变，一般在影像学上可以表现为单纯硬化、单纯溶骨以及硬化与溶骨的混合型病变，其中以混合型病变最为常见，全身CT骨窗的诊断优势除了检测骨病变外，还可以发现其他疾病特征，如积液、腹水、淋巴结肿大和肝脾肿大。

05
血清VEGF升高是POEMS综合征特异性诊断指标之一，其血浆和血清水平的诊断有效截断值分别为200 pg/ml（特异性95%；敏感性68%）和1920 pg/ml（特异性98%；敏感性73%）。此外，还有研究提示，I型胶原N端前肽可作为诊断POEMS综合征的新标志物，其最佳截断值为70 ng/ml，特异性为91.5%，敏感性为80%。

POEMS相关知识拓展

POEMS综合征的病因尚不清楚。 VEGF是与疾病活动性最相关的细胞因子，VEGF已知可靶向内皮细胞，诱导血管通透性快速且可逆的增加，并在血管生成中起重要作用；其在骨组织、巨噬细胞、肿瘤细胞（包括浆细胞）和巨核细胞/血小板中表达，可引起微血管病、水肿、积液、血管通透性增加、新生血管形成、多发性神经病、肺高压及血小板增多等后果。IL-1β和IL-6已被证明能刺激VEGF的生成。IL-12亦与疾病活动性相关。

POEMS综合征和Castleman病之间的病理生理联系目前还不清楚。 在记录的克隆性浆细胞病患者中，11%～30%的POEMS综合征患者同时患有Castleman病或类似Castleman病的组织学表现。需要注意的是，同时具备外周神经病变和浆细胞克隆的患者，才应被归类为典型的POEMS综合征病例。如果缺少这两个特征中的任何一个，患者可以被分类为POEMS综合征的Castleman病变异型。在Castleman病患者通常表现为显著的多克隆高丙种球蛋白血症，IL-6是主要异常过度表达的细胞因子。

POEMS综合征为多系统疾病，目前尚没有标准治疗方案，需要对患者进行综合治疗。 尽管疾病反应与VEGF水平下降之间存在关系，但成功的治疗经验主要集中在针对潜在的克隆性浆细胞疾病，而不是单纯使用抗VEGF抗体靶向VEGF。现有治疗手段主要借鉴了其他浆细胞疾病，特别是多发性骨髓瘤（MM）和轻链淀粉样变性。针对孤立性病灶，一般采用手术或者局灶放疗；对于弥散性病灶则需进行全身治疗。在髂骨活检中未发现克隆性浆细胞且只有单个骨病变的患者，推荐放射治疗，类似于孤立性骨浆细胞瘤的处理。一旦出现弥漫性骨髓浸润，即使浆细胞比例较低，放疗通常无法治愈，推荐全身治疗，还可联合自体干细胞移植。但对于具有显著溶骨成分的大型骨病变，可能需要辅助放疗。

POEMS综合征的预后

尚无已知的分子或遗传风险因素能够预测POEMS综合征的总体生存期，且POEMS综合征的特征数量并不影响生存率。在自体干细胞支持的高剂量化疗和新型骨髓瘤疗法问世之前，中位生存期接近14年。随着时间的推移，总体生存率有所改善：2003年前后确诊的患者，其10年生存率分别为55%和79%。周围神经病变进展直至患者卧床不起是POEMS综合征的自然病程，患者通常死于营养不足或末端性支气管肺炎。病例系列研究中确定的最常见死亡原因是心肺功能衰竭以及感染，无一死于伴进行性骨髓衰竭、病理性骨折或高钙血症的典型骨髓瘤。死于肾衰竭的患者同时合并有腹水以及毛细血管渗漏样综合征。

病例总结与展望

总体来说，本病例资料完整，诊疗思路清晰。糖尿病患者合并周围神经病变者不在少数，但该病是一种排他性诊断，临床应该特别关注伴有多系统损害尤其是出现以下任意特征如单克隆蛋白（特别是λ轻链）、血小板增多、全身性水肿或视盘水肿，要考虑POEMS综合征的可能。结合本例患者的诊断历程，即通过详细的病史询问和体格检查，发现了疾病的蛛丝马迹进而确诊，再一次说明了提高对本病的认识水平、拓宽视野和增加疾病相关知识储备至关重要。

点评专家介绍

第7期病例，即将更新

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THE END