程娜博士：TCR-T细胞疗法新趋势

程娜博士：TCR-T细胞疗法新趋势

在2024大湾区肝病国际论坛暨消除病毒性肝炎大会上，博济医药高级医学总监程娜博士分享了关于《TCR-T治疗实体瘤的挑战与前景》的专业见解。她详细介绍了TCR-T细胞疗法的特点、制备过程、研发现状及面临的挑战，并对其未来前景表示乐观。

TCR-T细胞疗法是通过基因工程改造患者T细胞，使其能特异性识别并杀伤肿瘤细胞。与CAR-T疗法相比，TCR-T疗法具有独特的优势。TCR-T通过与主要组织相容性复合体I类分子呈递的肿瘤相关抗原的有效相互作用，激活宿主的免疫系统，以识别并攻击肿瘤细胞。这种识别方式使得TCR-T在肿瘤治疗中更有效，即使在低抗原密度的情况下也能保持细胞毒性。

TCR-T的制备过程主要包括以下几个步骤：首先，需要选择鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点，并获得特异识别肿瘤抗原的TCR序列。然后，采用基因工程技术，将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞。TCR-T细胞再通过体外用特异性肽抗原以及细胞因子（如IL-2和IL-15）进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。

程娜博士强调，临床前安全性测试对于确保分离的高亲和力TCR的最小靶外效应和交叉反应性是很必要的。TCR-T可能会对正常组织产生损害，因此，在候选TCR靶向新的抗原表位进入临床试验前，必须评估其在健康组织内的表达模式和HLA的递呈。

TCR-T疗法在近年来取得了显著进展。2022年1月，FDA批准了首个TCR蛋白药Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100），用于治疗HLA-A*0201阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。在3期临床试验中，Kimmtrak显示出优于对照组的疗效，实验组的OS为21.7个月，对照组为16个月，实验组的ORR为9%，对照组为5%，且不良事件可控。

截至目前，在clinicaltrails.gov上共有将近300项使用TCR-T疗法的研究正在进行中，其中大部分处于临床I期，主要分布在中国和美国，85%以上适应症为实体瘤，研究最多的是黑色素瘤，其他实体瘤是肠癌、胃癌、肺癌、头颈癌、肝癌等。其中NY-ESO-1因其在多种肿瘤中都有广泛的表达，如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等以及其较强的免疫原性，是TCR-T和疫苗疗法中的重要靶点。其他肿瘤相关抗原如MAGE-A家族成员、WT1等，也是当前热门的TCR-T靶点。

尽管TCR-T疗法展现出巨大的潜力，但仍面临诸多挑战。程娜博士指出，TCR-T疗法需要解决的关键问题包括：

1. HLA亚型的限制：CD8+ T细胞的杀伤能力依赖于TCR对HLAⅠ类分子呈递的肿瘤抗原的特异性识别，因此目标人群中HLA亚型的流行是TCR产品开发过程中的一个重要考虑因素。

2. 肿瘤微环境的影响：细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在其表达的趋化因子受体和肿瘤分泌的趋化因子的相互作用下迁移浸润至实体瘤才能将其根除。当CTL表达的趋化因子受体与肿瘤分泌的趋化因子不匹配时，CTL的归巢过程将会受限，从而影响抗肿瘤效应。

3. T细胞持久性问题：有临床试验发现，大多数无应答的患者体内回输的特异性T细胞没有表现出应有的持久性，从而降低了疗效。目前，用细胞因子或药物刺激T细胞及对T细胞信号进行遗传修饰等多种方法被开发以增强T细胞的持久性。

4. 监管审批的挑战：作为新兴疗法，TCR-T疗法可能面临现有法规未完全涵盖的领域，企业需要与监管机构保持密切沟通，确保符合最新的监管要求。

程娜博士表示，尽管面临诸多挑战，但通过工业界、研究者和监管的共同努力，随着细胞制备技术的发展和临床试验设计能力的提高，这些问题有望逐步得到解决。TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具有广阔的应用前景，为癌症患者带来新的希望。