张文宏教授团队最新成果：抗流感新药ZX-7101A II/III期临床研究
张文宏教授团队最新成果：抗流感新药ZX-7101A II/III期临床研究
近日，国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院张文宏团队在感染病领域顶刊《Clinical Microbiology and Infection》（中科院1区，IF=10.9）上发表了重要研究成果。该研究通过随机双盲安慰剂对照试验，评估了新型流感病毒帽依赖性内切酶抑制剂ZX-7101A在治疗单纯性成人流感中的有效性和安全性，并探讨了其耐药率。
研究背景
季节性流感是全球性的公共卫生问题，每年导致5%-10%的成年人和20%-30%的儿童感染，造成29万-65万人死亡，死亡率为4.0-8.8/10万。目前，感染人类的流感病毒主要包括甲型流感的H1N1和H3N2亚型，以及乙型流感的Victoria和Yamagata系。
美国食品和药物管理局（FDA）已批准了几种抗流感病毒药物，其中新型帽依赖型核酸内切酶（CEN）抑制剂玛巴洛沙韦于2018年首次获批上市。ZX-7101A作为新型CEN抑制剂ZX-7101的前药，其作用机制与玛巴洛沙韦相同。临床前研究表明，ZX-7101A对甲、乙型流感及高致病性禽流感具有广谱抗病毒活性，体外抗病毒活性与玛巴洛沙韦相当。I期临床研究显示，在40-160 mg剂量范围内，ZX-7101A的药代动力学特征呈线性，半衰期为83.01~125.55小时。
研究方法
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究，旨在评估ZX-7101A片对比安慰剂在成人无并发症单纯性流感受试者中的有效性和安全性。研究采用操作无缝适应性设计，分为II期剂量探索阶段和III期疗效确证阶段。
研究结果
2023年2月-5月，研究面向18-64岁单纯性流感患者展开招募，共随机纳入723名受试者，经RT-PCR确诊的流感患者为684例，其中甲型流感病毒感染率高达99.4%（680/684），H1N1亚型占54.8%（375/684），H3N2占43.6%（298/684）。
主要疗效终点：所有流感症状缓解时间
在ITTI人群中，ZX-7101A 40 mg、80 mg组及安慰剂组的流感症状中位缓解时间分别为48.4h、39.4h和62.9h。与安慰剂组相比，ZX-7101A两剂量组的所有流感症状缓解时间均显著缩短（40 mg组P=0.003；80 mg组P＜0.001）。在体重≥80 kg和<80kg亚组患者中，症状缓解时间无明显差异，表明无需根据体重调整剂量。
图3：III期试验中ZX - 7101A与安慰剂在流感症状缓解时间方面的Kaplan- Meier曲线。各剂量组均单独与安慰剂组进行对比
次要疗效指标：病毒学指标
ZX-7101A 40 mg组、80 mg组的流感病毒RNA转阴时间分别为43.2h 和 41.4h，显著短于安慰剂组的90.78h。同样，与安慰剂组相比，ZX-7101A组病毒滴度中位检测时间显著缩短，且在治疗后24h、48h和96h，能检测到流感病毒RNA或病毒滴度的患者比例，也显著低于安慰剂组。
图4：在III期试验中，ZX-7101A与安慰剂对比，流感病毒RNA转阴时间（图A）和流感病毒滴度转阴时间（图B）的Kaplan-Meier曲线
安全性终点
在本项研究中，未发生导致死亡的不良事件。ZX-7101A 40mg组、80mg组不良事件发生率分别为41.8%、44.2%，在数值上均低于安慰剂组的53.8%。相比药物相关不良事件发生率，ZX-7101A 40mg组为7.1%，80mg组为9.2%，与安慰剂组的5.6%相近。治疗过程中，最常见的与治疗相关的不良反应为中性粒细胞计数和白细胞减少。综合上述研究结果，可表明ZX-7101A具有良好的安全性。
总结
单剂量口服ZX-7101A，能够有效减轻流感症状，快速降低病毒水平并清除病毒，且无需要根据体重调整剂量。同时安全性与安慰剂组相当，具有较好的安全性保障。
本文原文来自澎湃新闻