褪黑素新发现：不止助眠，还能提升记忆力
褪黑素新发现：不止助眠，还能提升记忆力
近年来，科学家们在褪黑激素研究领域取得了一系列重要进展。东京医科牙科大学的研究团队发现，褪黑激素及其代谢产物N1-乙酰-N2-甲酰-5-甲氧基犬尿胺（AFMK）和N1-乙酰-5-甲氧基犬尿胺（AMK）能够帮助改善小鼠的记忆力，甚至可能保护人类免受认知能力下降的影响。这一发现不仅为睡眠障碍患者带来了福音，还可能对预防老年痴呆等疾病提供新的思路。
褪黑素与睡眠质量
褪黑素是松果体释放的一种体液调控因子，在睡眠调节中扮演重要角色。陆军军医大学基础医学院生理教研室教授胡志安介绍，在临床实践中，服用褪黑素或褪黑素受体激动剂有助于改善睡眠障碍。然而，目前学界对于褪黑素参与睡眠发生的神经机制，以及褪黑素是否存在其他与睡眠相关的功能尚不明晰。
胡志安、陆军军医大学教授何超、副教授任栓成组成的研究团队早期发现丘脑室旁核（PVT）在调控觉醒睡眠过程中扮演重要角色。本次研究揭示了褪黑素通过影响PVT调控非快速眼动睡眠的作用机制，发现褪黑素可以抑制PVT神经元的活性，增加非快速眼动睡眠时间，从而有利于入眠。
胡志安说，可以把PVT理解为大脑里控制觉醒和睡眠的开关，这个开关上有很多锁，它们是褪黑素1型和2型受体，而褪黑素是这些锁的钥匙。褪黑素可通过与其受体结合，关闭PVT这一“开关”，从而使非快速眼动睡眠的时间显著增加，帮助人们睡得更深。相反，如果阻断了PVT内褪黑素与其受体的结合，非快速眼动睡眠的时间就会减少，清醒的时间则变长。
此外，研究发现褪黑素受体表达具有节律性，褪黑素受体的数量会随着白天黑夜的更替而变化。“综合PVT神经元在光暗周期中的内在特性及褪黑素受体表达模式，提示褪黑素主要是起睡眠引导作用。”胡志安说，具体而言，当夜晚来临，褪黑素会开始分泌并作用于PVT神经元，大脑将更容易进入休息状态。
这也提醒睡眠障碍患者，在使用褪黑素辅助治疗失眠时，不能将其当成单纯的安眠药使用，保持规律作息对于维持良好的睡眠至关重要。
褪黑素与记忆能力
睡眠神经元稳态理论认为，在觉醒时新信息不断输入大脑，为了适应信息传递需求，神经元体积不断增大，有利于神经元间的突触建立联系。不过，神经元体积不会无限增大。睡眠期间，由于接受外界刺激的功能减弱，神经元会发生形态结构回缩，以更好地应对次日醒后的任务。
研究团队根据褪黑素在进入睡眠后会持续升高，并在睡眠期分泌达到最高峰这一现象，进一步推测褪黑素可能参与睡眠期神经元形态结构回缩。“经过研究发现，进入睡眠后，褪黑素会激活其3型受体，以降低记忆神经元兴奋性，从而促进睡眠期神经元的树突棘形态结构回缩。”胡志安介绍，研究团队在内嗅皮层记忆神经元中发现了睡眠期树突棘形态结构回缩现象，4小时睡眠可使树突棘密度减少28%，剥夺睡眠则可导致树突棘密度增加78%。
在睡眠期时，内嗅皮层中的褪黑素水平明显升高，并且内嗅皮层记忆神经元高度表达褪黑素3型受体，而褪黑素1型和2型受体表达较低。如果在睡眠期抑制褪黑素3型受体，将显著引起记忆神经元树突棘形态结构回缩障碍。
通过上述研究，研究团队发现，当觉醒转入睡眠时，褪黑素分泌水平升高，褪黑素通过脑脊液途径到达PVT，利用PVT内的褪黑素1型和2型受体发挥促进睡眠的作用。在进入睡眠期后，褪黑素将进一步分泌，通过褪黑素3型受体促使记忆神经元形态结构回缩。
由此可以推测，褪黑素分泌及其受体信号损害可能成为某些重大神经系统疾病中出现睡眠和记忆障碍的潜在病理因子。“这将有助于指导治疗失眠和睡眠质量低下药物的精准研发。”胡志安说，比如目前临床已使用阿戈美拉汀这种激活褪黑素1型和2型受体的药物来治疗失眠问题。
未来，如果能够开发联合应用3型受体激动剂，则有望进一步提高人们的睡眠质量并提升记忆能力。
褪黑素代谢产物与老年记忆障碍
立教大学运动健康学部的服部淳彦特任教授与丸山雄介助教、加藤晴康教授、公立小松大学的渡边数基日本学术振兴会特别研究员、平山顺教授、关西医科大学的岩下洸助教共同发表研究成果称，随着年龄增长记忆力减退的原因之一是参与从短期记忆到长期记忆的记忆巩固过程的褪黑素在脑内代谢产物AMK，在海马体中急剧减少的缘故。该成果有望促进痴呆症治疗药物的开发。相关成果已刊登于国际学术杂志《Journal of Pineal Research》1月12日号上。
研究团队在2021年已经阐明，由松果体在夜间分泌、与睡眠密切相关的褪黑素代谢产物AMK具有远强于褪黑素的长期记忆诱导效果。因此，本次研究团队调查了海马体中AMK量下降是否是导致老年记忆力减退的原因。
为了阐明AMK是如何在海马体中合成的，研究人员比较了松果体、血浆和海马体中的褪黑素、AFMK（由褪黑素制成的第一阶段代谢产物）和AMK（由AFMK制成的代谢产物）的含量。结果发现由松果体分泌的褪黑素通过血液到达海马体，随后在海马体中转化为AMK。
此外，还研究了参与AMK合成的酶的基因，并发现了新的候选基因。研究表明，老龄海马体中AMK的含量减少至若龄的1/20以下，且此时参与AMK合成的酶基因的表达显著减少。
研究还发现，投放AMK会诱导对在海马体中形成记忆很重要的蛋白质磷酸化。此外，通过对老龄和若龄小鼠海马体中表达的基因进行综合分析，发现许多参与长期记忆形成的基因随着年龄的增长而表达降低。
上述结果表明，人类的记忆力减退可能起因于AMK量随着年龄的增长而下降。服部特任教授表示：“开发AMK或基于AMK的新药将有望改善老年性记忆障碍和被视为痴呆症前期的轻度认知障碍（MCI）患者的记忆力。AMK不仅有望提高老年人的生活质量（QOL），也被考虑应用于老龄化宠物的应对以及警犬和导盲犬的训练等，我们非常期待其在未来的发展”。
展望
这些研究发现为进一步理解褪黑素的作用机制提供了新的视角，也为开发新型药物治疗睡眠障碍和记忆障碍提供了新的思路。未来，随着研究的深入，我们有望看到更多基于褪黑素及其代谢产物的创新疗法问世，为改善人类健康做出贡献。