神奇的遗传画笔——表观遗传学调控的新兴机制：非编码RNA
神奇的遗传画笔——表观遗传学调控的新兴机制：非编码RNA
表观遗传修饰是生物体基因表达调控的重要机制之一，近年来，非编码RNA在表观遗传修饰中的作用逐渐被揭示。本文将介绍几种主要的非编码RNA（lncRNA、miRNA、circRNA和piRNA）在表观遗传修饰中的调控机制，帮助读者了解这一领域的最新研究进展。
lncRNA
lncRNA是一类长度超过200nt的长链非编码RNA的统称，绝大多数不具备蛋白编码能力。lncRNA通过多种机制参与表观遗传修饰，进而调控基因表达和细胞命运，主要包括直接作用于染色质、调控DNA甲基化、组蛋白修饰、影响染色质重塑复合物以及与其它非编码RNA互作调控。
调控染色质结构状态：一方面lncRNA可以直接作用于染色质，与DNA结合，形成DNA-lncRNA-DNA三链复合物，影响转录因子的结合及基因表达。例如，Xist lncRNA在X染色体失活过程中，以其特有的二级结构覆盖整个X染色体，导致转录沉默。另一方面，lncRNA可以招募DNMTs、组蛋白甲基转移酶（如PRC2）等表观遗传修饰酶到特定基因位点，以诱导或维持特定的表观遗传标记。研究发现，Xist通过其RepA重复序列直接与PRC2相互作用，将H3K27me3修饰引入X染色体，实现基因沉默。
调控DNA甲基化： Airn、H19等lncRNA可通过与DNMTs结合，引导其至目标基因启动子区域，促进DNA甲基化，导致基因沉默。
影响染色质重塑和核小体定位：lncRNA可与染色质重塑复合物（如SWI/SNF、ISWI等）结合，驱动染色质结构的变化，影响基因转录活性。
图1 X染色体失活中的lncRNA[1]
miRNA
miRNA是一种长度约为19至24个核苷酸的单链非编码RNA分子。它们在细胞内发挥关键的调控作用，主要通过与靶基因mRNA的3'非翻译区（3'UTR）部分序列互补配对，实现对基因表达的转录后抑制。其中有一部分miRNA被称为“Epi-miRNAs”， 它们直接或间接调控表观遗传机制的关键效应因子，如DNMTs、TETs、HDACs和HMTs。据报道，miR-29b通过抑制DNMTs表达，引起全局DNA低甲基化，重新激活抑癌基因表达，从而抑制肿瘤细胞生长并诱导凋亡。miRNA还可通过与转录因子相互作用，共同参与基因启动子区域的表观遗传调控。miR-320招募AGO1至POLR3D启动子，同时涉及EZH2和H3K27三甲基化，表明miRNA参与转录基因沉默过程。
图2 miRNA参与表观遗传修饰[2]
circRNA
circRNA的特征在于具有共价闭合的环状结构，没有开放的5'末端和3'末端。circRNA是由前体mRNA通过非典型的剪接事件形成，即反向剪接（back-splicing），其中RNA分子的下游剪接位点与上游剪接位点发生连接，从而产生一个闭合的环形结构。circRNA通常来源于基因的外显子或内含子区域，它们在细胞中稳定存在，也能够在表观遗传修饰中扮演重要角色。
piRNA
piRNA是一种长度约为26到30个核苷酸的短链非编码RNA分子，以其与Piwi蛋白家族成员的特异性结合而得名。piRNA最初在生殖细胞中被发现，被认为对生殖细胞系的维持至关重要。然而，随着研究的深入，人们认识到piRNA不仅在生殖细胞中发挥关键作用，还参与体细胞基因表达的调控，通过表观遗传修饰等方式影响多种生物学过程。
piRNA参与转座子抑制和基因组稳定：piRNA/PIWI是动物细胞中一种重要的转座子沉默机制，通过在细胞核内引导特异性的DNA甲基化或通过胞质中的RNA干扰途径切割转座子mRNA，抑制转座子活动，从而维护基因组稳定。这种转座子沉默功能对于保护生殖细胞免受转座元件引发的遗传损伤至关重要。
piRNA参与DNA甲基化调控：piRNA/PIWI能够直接参与DNA甲基化过程，通过与特定基因区域互补配对，引导DNMTs将甲基添加到目标DNA序列上，导致这些区域的转录沉默。这种作用不仅限于转座子，可能扩展到其他基因组区域，包括抑癌基因，从而影响基因表达模式和细胞命运。
piRNA于染色质重塑：piRNA/PIWI与染色质重塑因子（如HP1a）相互作用，并能在与piRNA互补的基因组位点上诱导适当的组蛋白修饰，如H3K9甲基化等，进一步巩固基因沉默状态。
图3 piRNA/PIWI参与表观遗传修饰调控[3]
以上便是关于非编码RNA作为表观遗传修饰机制之一的介绍，事实上非编码RNA是其中较新的机制，涉及面广，还有许多认识不足，需要更深入的探索。
参考文献
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